2019—2020年江西省赣州市利福平耐药肺结核流行特征分析

王萌 万义友 谢添 李建华 阮云洲 刘月园 胡嘉 冯德安 郭会英 李仁忠

基于耐药结核病高发病率、高失访率和低治疗成功率等特点[1]，耐药肺结核及其患者发现已成为我国乃至全球需要密切关注的重大公共卫生问题。因此，为进一步提高肺结核及利福平耐药肺结核患者发现水平，中国疾病预防控制中心联合国家卫生健康委国际交流与合作中心、强生、赛沛共同开展了“探索提高贫困地区肺结核发现”项目，尝试在经济欠发达地区引入世界卫生组织推荐的GeneXpert MTB/RIF(简称“Xpert”)检测技术，以解决该地区肺结核“双低”问题(指病原学阳性率和耐药发现水平低)。江西省赣州市作为该项目推进城市之一，于2018年12月1日开始根据项目要求，对全市疑似肺结核患者开展Xpert筛查。笔者现对该项目实施后赣州市肺结核患者利福平耐药情况及其分布特点进行分析，为制定利福平耐药肺结核防控措施提供依据。

资料和方法

一、资料来源

从《中国疾病预防控制信息系统》子系统《结核病管理信息系统》中搜集赣州市2019年1月1日至2020年12月31日肺结核登记患者病案信息、实验室检查结果、登记治疗和耐药筛查信息等资料，剔除单纯结核性胸膜炎患者，最终纳入10 508例。分析不同来源(新发病原学阳性患者和复治病原学阳性患者)、不同性别和年龄、不同县(区)利福平耐药肺结核患者的流行特征。

二、项目实施方法

1.诊断流程：赣州市所有县(区)级结核病定点医疗机构对肺结核可疑症状者进行胸部影像学和痰涂片检查，若涂片阳性或涂片阴性但影像学检查异常则判定为疑似肺结核，进行Xpert检测。将Xpert检测出结核分枝杆菌且利福平耐药的患者转诊至地市级结核病定点医疗机构治疗，但对其中的新发患者需另留1份痰标本，重复进行Xpert检测，并以第二次检测的结果为最终诊断结果；结核分枝杆菌阳性且利福平敏感的患者无需转诊。

2.Xpert检测：严格按照说明书及《结核病实验室检验规程》[2]操作。前处理管中以1∶2加入痰液标本和样本处理液，吸取痰标本时选取脓性及黏稠部分，旋涡振荡10 s，室温静置15 min，待痰液充分液化后吸取2 ml至试剂盒，上机检测，约2 h即可获得结果。

3.质量控制：赣州市地市级结核病实验室工作人员每年按规定通过省级参比实验室开展的熟练度测试。项目开展前，对赣州市18个县(区)实验室人员进行操作技能培训。根据《结核病实验室检验规程》[2]开展检测，地市级结核病实验室对县(区)级实验室定期开展痰涂片抗酸染色检查、分枝杆菌分离培养的室间质控。项目开始前进行预实验，于2018年12月1日开始试运行，2019年1月1日正式实施。

4.相关定义：(1)病原学阳性：指痰涂片阳性、培养阳性或分子生物学(本文为Xpert检测)阳性[3]；(2)利福平耐药筛查率：指开展利福平耐药筛查的患者在登记的病原学阳性肺结核患者中所占的比例。本文利福平耐药筛查方法包括传统药物敏感性试验(固体培养)和Xpert检测；(3)利福平耐药率：指利福平耐药患者在进行利福平耐药筛查患者中所占的比例；(4)新发病原学阳性患者：从未应用过抗结核药物治疗或应用抗结核药物治疗不足1个月且病原学阳性的患者；(5)复治病原学阳性患者：既往抗结核治疗≥1个月的痰涂片阳性或培养阳性肺结核患者。

三、统计学处理

应用Excel 2017软件建立数据库，采用SPSS 20.0软件对数据资料进行统计分析。计数资料以“百分率(%)”描述，组间差异的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、利福平耐药筛查情况

2019—2020年登记的10 508例肺结核患者中，病原学阳性者有5897例，行利福平耐药筛查者有5495例，筛查率为93.18%；总利福平耐药率为5.55%。具体见表1。

二、利福平耐药患者来源分布情况

新发病原学阳性患者和复治病原学阳性患者在利福平耐药患者中的占比分别为49.51%(151/305)和50.49%(154/305)。新发病原学阳性患者利福平耐药率(3.40%)明显低于复治病原学阳性患者(14.65%)，差异有统计学意义(χ2=205.380，P=0.001)。具体见表2。

表2 2019—2020年赣州市不同来源病原学阳性肺结核患者利福平耐药情况

三、利福平耐药患者性别和年龄分布情况

不同性别患者的利福平耐药率差异无统计学意义(χ2=1.029，P=0.310)；20～59岁组利福平耐药率(6.25%)明显高于0～19岁组(3.74%)和≥60岁组(4.68%)，差异有统计学差异(χ2=7.324，P=0.026)。具体见表3。

表3 2019—2020年赣州市不同性别和年龄病原学阳性肺结核患者利福平耐药情况

四、利福平耐药患者地区分布情况

赣州市各县(市、区)肺结核利福平耐药率介于1.35%～9.06%之间，差异有统计学意义(χ2=766.858，P=0.001)。其中，南康区和章贡区(位于城区和邻近郊区)的利福平耐药率最高，而石城县(远郊区)最低。具体见表4。

表4 2019—2020年赣州市不同县(区)病原学阳性肺结核患者利福平耐药情况

讨 论

赣州市人口数约占江西省总人口数的25%，其中利福平耐药肺结核患者例数约占全省的30%(来自《结核病管理信息系统》)，赣州市利福平耐药结核病防控在全省结核病防控中的地位举足轻重。通常情况下，肺结核耐药监测采用比例法传统药物敏感性试验，根据美国加利福尼亚等的研究，分子生物学检测利福平耐药与传统药物敏感性试验检测的一致率达到95%以上[4]。本研究对93.18%的病原学阳性患者开展了利福平耐药筛查，获得的利福平耐药率基本上可以代表本地区利福平耐药肺结核的患病水平。赣州市2019—2020年的总体利福平耐药率为5.55%，接近于全国水平(5.47%)[5]，稍高于宁夏回族自治区(5.00%)[6]和浙江省(3.37%)[7]，可能与赣州市为经济欠发达地区，肺结核发病率偏高，患者管理水平与发达地区存在差距有关；但相较于江西省鹰潭市(8.21%)[8]和新余市(12.00%)[9]则明显偏低，可能与赣州市近年来开展全球基金耐多药结核病项目、中盖电子药盒CRT项目等结核病项目，相较于江西其他地市争取到更多结核病防控政策支持，各项防控措施落实力度更大有关。

虽然赣州市复治病原学阳性患者利福平耐药率明显高于新发病原学阳性患者，与何琳等[10]研究结果一致，但从利福平耐药患者来源来看，来自新发病原学阳性和复治病原学阳性患者的利福平耐药患者各约占50%。这一比例略高于2017年对南京患者的研究(40%)[11]，稍低于Su等[12]对全国患者的研究(54.8%)。所以，赣州市今后应对所有病原学阳性患者包括新发和复治病原学阳性患者开展耐药筛查，才能最大限度发现利福平耐药肺结核患者。同时，还应加强赣州市肺结核患者规范治疗管理和聚集场所的感染控制，减少耐药的发生，控制赣州市利福平耐药结核病疫情。

另外，本研究中，20～59岁组患者的利福平耐药率明显高于其他年龄段，可能与这一年龄段外出务工人员较多，流动性较大，患者管理存在一定困难，导致这一群体治疗依从性较差，不规则服药率较高有关。提示利福平耐药肺结核对青壮年人群的健康危害很大。尽管本研究中男性利福平耐药率稍高，但并未发现不同性别患者间利福平耐药率存在差异，这与南京市的研究一致[11]，可能与本文分析的利福平耐药患者样本量有关，如果样本加大，可能会出现性别间利福平耐药率的差异。研究还显示，赣州市全市各地区利福平耐药率呈现城区和邻近郊区高于其他区域的现象，认为可能与城区流动人口更多、患者管理难度大，人群聚集性更高，利福平耐药肺结核患者更容易造成传播有关。以上提示，赣州市利福平耐药肺结核防治工作的重点应放在青壮年人群、城区和邻近郊区，尤其是流动人口多的区域。

综上所述，利福平耐药肺结核防控已经成为赣州市这类经济欠发达地区结核病防控工作中的重要挑战，需进一步加强规范治疗和感染控制，减少耐药的发生，尤其要重视对青壮年和城区及邻近郊区人群的影响。