《4个月含利福喷丁抗结核治疗方案疗效观察》解读

贺晓新 李波 周林

2021年5月6日，《新英格兰医学杂志》发表了《4个月含利福喷丁抗结核治疗方案疗效观察》多中心、开放、随机对照非劣效Ⅲ期临床试验研究的论文[1]。2021年6月，世界卫生组织发布快速通讯：敏感结核病(结核病患者感染的结核分枝杆菌在体外未发现对检测所使用的抗结核药物耐药)治疗,认可该短疗程化疗方案在治疗效果和安全性方面的表现与6个月标准化疗方案相似；认为该方案有可能替代现行6个月标准化疗方案，成为患者以及国家规划的新选择[2]。世界卫生组织计划于2021年内在此基础上更新出版《WHO结核病强化指南(第4版)：敏感结核病治疗》。

笔者从新化疗方案的主要内容及特点、在全国推广应用前景等方面予以解读，以飨读者。

一、《4个月含利福喷丁抗结核治疗方案疗效观察》[1]的研究设计及主要结果

(一)研究设计概况

研究目的是评价含高剂量利福喷丁(1200 mg，1次/d)4个月化疗方案与6个月标准化疗方案相比，能否稳定治愈敏感肺结核。

该研究是由美国疾病预防控制中心结核病试验中心和美国国家卫生研究所艾滋病临床试验组发起。在巴西、中国香港、海地、印度、肯尼亚、马拉维、秘鲁、南非、泰国、乌干达、美国、越南和津巴布韦等13个国家和地区的34个试验现场实施。受试者为年龄≥12岁，经分枝杆菌培养及药物敏感性试验证实对异烟肼、利福平和氟喹诺酮类药物敏感的初治肺结核患者。要求受试者至少有1份痰标本涂片镜检抗酸杆菌阳性或GeneXpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌阳性，且半定量结果为中或高。

本研究对照组为6个月标准抗结核治疗方案，即每日1次利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，8周；续以每日1次利福平和异烟肼，18周。2个试验组，一是利福喷丁组(简称“Rft组”)，即每日1次利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，8周；续以每日1次利福喷丁和异烟肼，9周。二是利福喷丁+莫西沙星组(简称“Rft+Mfx组”)，即每日1次利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和莫西沙星，8周；续以每日1次利福喷丁、异烟肼和莫西沙星，9周。利福喷丁的每日剂量为1200 mg，莫西沙星的每日剂量为400 mg，其他药物根据体质量按标准调整给药。利福喷丁要求饭后1 h内服用，其他药物为空腹服用。治疗过程中，每周至少5 d要进行直接督导服药。受试者以1∶1∶1的比例随机分配到3种化疗方案组中，并根据试验现场、基线胸部X线摄片空洞情况和HIV感染情况进行分层随机分组。

研究结局包括治疗效果和安全性结局。本研究确定的治疗效果主要结局指标是入组后12个月无结核病生存情况，治疗效果次要结局指标是入组后18个月无结核病生存情况。确定每例受试者的主要效果结局状态为好、不良或不可评估。

安全性主要结局指标是在治疗期间(全部服药期间至最后1次给药后14 d内)发生3级及以上不良事件。现场研究人员根据《美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准》对不良事件进行评估分级。

非劣效边界值设为6.6个百分点，即Rft组或Rft+Mfx组与对照组相比，受试者不良结局比例差异超过6.6个百分点，即判定两组疗效有差异。统计学检验采用双侧检验，Ⅰ型错误概率设为5%。

(二)主要结果

2016年1月25日至2018年10月30日在34个现场共筛查5124例患者。其中，2516例细菌学检测合格(受试者至少有1份痰标本涂片镜检抗酸杆菌阳性或GeneXpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌阳性，且半定量结果为中或高)的患者中173例被排除，最终2343例患者进入研究(随机分组：对照组768例，Rft+Mfx组 791例，Rft组784例)。结果可评估患者2234例(对照组726例，Rft+Mfx组756例，Rft组752例)(图1)。截至该论文发表，尚未完成入组后18个月无结核病生存分析。该论文重点分析主要效果结局指标，即入组后12个月无结核病生存情况。

注 Rft：利福喷丁；Mfx：莫西沙星；R：利福平；H：异烟肼；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

3组患者的基线人口统计学特征和临床特征相似。

Rft+Mfx组与对照组：从细菌学合格患者和结果可评估患者两个角度，试验数据均证实两个治疗方案组的不良结局比例差异未超出非劣效标准。在细菌学合格患者，Rft+Mfx组和对照组在入组后12个月时被评估为“不良”结局者比例分别为15.5%和14.6%，调整绝对差异为1.0(95%CI:-2.6～4.5)个百分点。在结果可评估患者，比例分别为11.6%和9.6%，调整绝对差异为2.0(95%CI:-1.1～5.1)个百分点。

Rft组与对照组：无论从细菌学合格患者角度还是从结果可评估患者角度，两个治疗方案组的不良结局差异均超出非劣效标准。在细菌学合格患者，两组“不良”结局者比例的调整绝对差异为3.0(95%CI:-0.6～6.6)个百分点；在结果可评估患者，为4.4(95%CI:1.2～7.7)个百分点。

两个试验组的痰培养阴转时间均比对照组短。与对照组相比，Rft+Mfx组液体培养阴转时间的比值比(即对照组平均阴转时间/Rft+Mfx组阴转时间)为1.4(95%CI:1.2～1.5)，固体培养阴转时间的比值比为1.3(95%CI:1.2～1.5)。与对照组相比，Rft组液体培养阴转时间的比值比为1.3(95%CI:1.2～1.4)，固体培养阴转时间的比值比为1.3(95%CI:1.2～1.4)。

在细菌学合格患者中，受试者在8周痰液体培养阴转的比例在对照组、Rft+Mfx组和Rft组分别为63.4%、78.5%和74.2%。

在安全性和耐受性方面，研究结果显示，Rft+Mfx组没有发生比对照组更高比例的3级及以上不良事件(主要安全性结局指标)，相应比例分别为18.8%(159例患者)、19.3%(159例患者)，调整后比例差异为-0.6(95%CI:-4.3～3.2)个百分点。Rft组发生3级及以上不良事件的比例为14.3%(119例患者)，低于对照组，调整后比例差异为-5.1 (95%CI:-8.7～-1.5)个百分点。

未发现Rft+Mfx组因不良反应导致的停药风险比对照组高[风险差异为-1.0(95%CI:-3.6～1.6)个百分点]，Rft组该风险更低[风险差异为-3.3(95%CI:-5.7～-0.9)个百分点]。

(三)结论

4个月含利福喷丁抗结核治疗方案在治疗效果和安全性方面均不劣于6个月标准化疗方案。

二、《4个月含利福喷丁抗结核治疗方案疗效观察》研究的主要特点

(一)在缩短疗程方面取得突破性进展

治愈结核病的关键是使用合理的化疗方案，规律全程完成治疗。抗结核治疗疗程较长，需要采取直接面视下督导化疗(DOT)手段保证患者规范治疗。疗程越长，管理难度越大，患者和防治体系的成本越高。人类在进入结核病化学治疗时代并形成第一代标准化方案18个月标准化疗方案(异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸)后就一直探索缩短抗结核治疗疗程[3]。在20世纪50年代至80年代间，开展了一系列结核病治疗临床试验，在此基础上建立了现行6个月含利福平标准抗结核化疗方案，并推动全球结核病防治取得显著成效[4]。

本研究探索4个月抗结核化疗方案治疗敏感肺结核，并取得成功，是人类在缩短敏感肺结核抗结核治疗疗程方面取得的突破性进展，给结核病防治及研究带来新的启发。

(二)具有扎实的理论和研究基础

利福霉素类药物是结核病化学治疗的基石，利福平是最常用的利福霉素类药物。现行的利福平成人剂量为：每日1次，10 mg·kg-1·d-1，最高剂量为600 mg[5]。这是过去根据药代动力学、毒性和成本等方面综合考虑的结果，这种考量缺乏对药物暴露剂量——感染部位反应效果之间关系的深入分析，这种关系分析恰恰是当代抗菌学发展的基础。

动物模型显示利福霉素类药物剂量暴露与减少机体结核分枝杆菌负荷之间明显相关，研究数据表明目前利福平600 mg剂量处于剂量-反应曲线的低端[6-7]。有关人体Ⅰ期和Ⅱ期临床试验证实，利福平暴露剂量越大，抗菌活性越高。即使剂量达到35 mg·kg-1·d-1，利福平的反应活性也没达到平台阶段[8-9]。这远远高于目前的10 mg·kg-1·d-1的剂量标准，而且没有观察到安全性和耐受性方面的明显问题。

利福喷丁具有更长的半衰期和更低的最低抑菌浓度。利福喷丁半衰期长的特点，先是被应用于间歇用药。1998年美国食品药品监督管理局批准利福喷丁与其他抗结核药物联合使用治疗肺结核。前2个月，2次/周，600 mg/次；后4个月，1次/周，600 mg/次。鉴于利福喷丁半衰期和抑菌浓度的突出优点，人们也在探索利福喷丁在缩短抗结核治疗疗程方面的作用。动物研究表明，3个月疗程与其他抗结核药物联合强化治疗，每天使用利福喷丁表现出强大的抗分枝杆菌活性，达到治愈而且没有复发[10]。一项利用痰菌培养阴转时间作为效果指标的Ⅱ期临床试验结果表明，利福喷丁表现出很强的药物暴露-反应效果关系。几项人体Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果支持利福喷丁20 mg·kg-1·d-1剂量下的安全性和耐受性[11]。

莫西沙星是第四代氟喹诺酮类药物，对结核分枝杆菌具有较强活性。临床前研究和临床研究显示，莫西沙星替代乙胺丁醇可以增加其他抗结核药物的抗菌活性。但这种单药替换加上标准剂量的利福平和其他抗结核药物还不足以将疗程缩短至4个月。3项验证4个月疗程含氟喹诺酮类药物方案治疗敏感肺结核疗效的Ⅲ期临床试验均宣告失败[12]。莫西沙星在动物模型中对结核肉芽肿具有良好的穿透细胞的作用。而且研究证明成人较长时间使用莫西沙星时，表现出良好的安全性和机体耐受性。

上述理论及研究结果构成了本研究的理论基础。

(三)高剂量使用利福喷丁

根据我国药典(2010年)，利福喷丁成人用量为600 mg/次，1～2次/周[5]。本临床试验使用的利福喷丁剂量为1200 mg/次，1次/d，毋论体质量。按周计算，本研究的利福喷丁使用剂量(7 d)是前者的7～14倍。

(四)细菌学检测系统、全面、标准化

患者须在入组后两周内采集痰标本，检验结果为痰涂片显微镜检查抗酸杆菌阳性或痰培养结核分枝杆菌阳性。本研究也采用GeneXpert MTB/RIF检测结果，取半定量“中等”或“高”结果者。随访期间每次访视受试者均采集痰标本，并送到指定实验室进行涂片显微镜检查和液体以及固体培养基结核分枝杆菌培养。如果针对某受试者在第17周及之后又采集到结核分枝杆菌分离株，则与入组后采集到的第一株结核分枝杆菌分离株一起进行至少包括异烟肼、利福平和氟喹诺酮类药物的表型药物敏感性试验。受试者入组后采集的结核分枝杆菌分离株和第17周及之后采集的结核分枝杆菌分离株要送到美国疾病预防控制中心分枝杆菌学实验室，进行全基因组测序比较，以确定是否是同一菌株引起的复发，还是不同菌株引起的新感染。

(五)18个月随访观察的随访结果值得跟进

历史试验数据显示，完成抗结核治疗后75%以上的结核病复发发生于结束治疗后6个月内[13]。该研究确定的治疗效果主要结局指标是入组后12个月无结核病生存情况，治疗效果次要结局指标是入组后18个月无结核病生存情况。

截止到该文发表，研究尚未完成入组后18个月受试者随访观察，无法提供入组后18个月无结核病生存分析数据。

三、在我国推广使用该治疗方案的主要影响因素

(一)新方案利福喷丁用量远超过我国药典规定

我国药典(2010年版)规定，利福喷丁的用量为600 mg/次，1～2次/周，体质量<55 kg或有不良反应者酌减。新方案中利福喷丁用量为1200 mg/次，1次/d。按周剂量(7 d)计算，新方案中利福喷丁用量是我国药典规定剂量的7～14倍。超规定剂量使用利福喷丁是我国推广应用新方案面临合规性的挑战。

(二)使用抗结核药是我国药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)的重要原因

国家药品不良反应监测年度报告(2019年)[14]显示，2019年抗感染药物严重不良反应/事件报告数量排名前3位的药品类别分别是头孢菌素类、氟喹诺酮类、抗结核药。抗结核药物是导致DILI的重要原因。文献报道，抗结核药物引起药物性肝损伤居首位(38.56%)，其次是中草(成)药(20.97%)和抗生素(10.2%)[15]。一项荟萃分析报告，1994—2011年间，接近1/3的药物性肝损伤与抗结核药物有关，居DILI病因榜首[16-17]。利福霉素类药物的主要不良反应是引起肝损伤。基层医务人员投鼠忌器，不敢按推荐剂量(指50 kg体质量以上者为600 mg/d，50 kg以下者为450 mg/d)使用利福平。全国结核病防治“十三五”规划评估结果显示，全国约30%的初治肺结核患者存在抗结核治疗利福平剂量不足的问题。新方案大幅度提高利福喷丁使用剂量，医务人员对于用药安全特别是导致药物性肝损伤的顾虑是制约新方案推广使用的重要因素。

(三)新方案全疗程药品成本明显增加

按照2020年全国免费抗结核药品采购价格测算，敏感肺结核患者使用6个月标准化治疗方案(2R-H-Z-E/4R-H)全疗程药品费用约为700元，使用新方案4个月疗程药品费用约为2600元，约是前者的4倍，这也将制约新方案的推广使用。

(四)药物敏感性检测要求高

新方案的应用对象是利福平、异烟肼和氟喹诺酮类药物敏感肺结核患者。在该研究中，肺结核患者入组后采集到的结核分枝杆菌分离株要进行至少包括异烟肼、利福平和氟喹诺酮类药物的表型药物敏感性试验。在我国肺结核患者的治疗主要集中于县(区)级定点医疗机构，能否及时、高质量开展包括利福平、异烟肼和氟喹诺酮类药物敏感性检测是新方案推广使用面临的重大挑战。

四、建议

1.借鉴研究成果，推动相关临床研究。该研究理论基础扎实、研究设计严谨、质量控制系统全面，是结核病临床试验研究的成功典范。特别是关于选择高剂量利福喷丁作为核心干预措施的考虑，全面系统梳理前期研究成果，理论准备充分，给开展相关研究开拓了思路。

2.鼓励开展关于该方案在中国推广使用的试点研究。该研究虽然以较高可信度给出了该方案的治疗效果及安全性和耐受性结论，但是，方案中利福喷丁用量超过我国药典规定7～14倍，这很容易给很多医务人员带来困惑。及时开展试点研究，给出相关数据，有助于该方案的推广使用。

3.出台指导意见，规范方案推广使用。该方案在我国推广使用存在诸多制约因素，如使用剂量超药品说明书范围和药典规定；需要具备系统全面开展结核分枝杆菌检测能力，确保临床分离菌株对异烟肼、利福平和莫西沙星敏感，保证方案合理使用；要求对患者进行直接督导治疗；需要具备不良反应监测与处置能力等。在推广使用该方案前，需要有关部门组织编制指导意见，对药物使用剂量、方案应用条件及应用流程、质量控制等方面提出建议，规范方案推广使用。