基于社区的重点人群肺结核主动发现干预效果评价：多中心前瞻性队列研究

张慧 成君 于艳玲 沈鑫 陆伟 王晓萌 要玉霞 侯双翼 李建伟 赵锦明 夏岚 许琳 张灿有 赵飞 夏愔愔 陈卉 王黎霞

结核病是我国和全球关注的重要公共卫生和社会问题。早在2013年，全球每年有900万例新发结核病患者，我国每年新发的患者数占全球的10.9%[1]。当年全球有1/3的结核病患者没有被发现并登记报告[1]。早期发现肺结核患者是控制结核病疫情的重要手段。肺结核患者主动发现是指使用快速的检测手段对未前往医疗卫生机构主动就诊的肺结核高危人群开展系统的结核病筛查[2]。与传统被动发现患者的措施相比，主动发现能在发病的早期阶段及时诊断患者，减少结核病的传播[2-4]。该措施已被世界卫生组织作为其终止结核病流行策略中以患者为中心的措施之一[5]。世界卫生组织强烈建议对于肺结核患者的密切接触者、HIV/AIDS者和现在或既往有硅尘暴露的人群进行系统的结核病主动筛查，对作为结核病高发人群的老年人、糖尿病患者和既往结核病患者推荐有条件的国家/地区对其开展主动筛查[3]。由于资源有限，我国在社区层面的肺结核患者发现主要采取以因症就诊为主导的被动发现策略，尚未全面开展对肺结核发病重点人群的主动筛查[6]。2010年开展的第五次全国结核病流行病学抽样调查结果显示：无可疑症状的肺结核患者比例达到43.1%，而有症状未及时就诊的比例达到53.2%[7]。因此，按照现有策略，将有一定比例的患者不能被及时发现。这为结核病早发现、早诊断、早治疗、减少新发感染带来巨大困难。为了提高肺结核患者发现水平，本研究采用前瞻性队列研究设计，在我国肺结核高、中和低疫情地区选择有代表性的地区，于2013—2015年开展以提高患者发现为目的的干预研究，以期系统评价以社区为基础的肺结核发病重点人群的患者主动发现干预措施的实施效果。

资料和方法

一、研究现场

采用多中心前瞻性队列研究设计，考虑不同经济状况和肺结核疫情，采用分层整群抽样的方法，从我国东部、中部和西部地区选择10个省(市、自治区)，包括上海市、江苏省、浙江省、广东省、黑龙江省、河南省、湖北省、四川省、云南省和广西壮族自治区；在每个省(市、自治区)根据县(区)常住人口数、肺结核登记率和医疗卫生服务资源状况等因素选择1个县(区)；在每个县(区)中按照人口数、基本公共卫生服务项目实施状况和结核病防治网络设置、结核病防治工作情况选择1～3个乡镇/社区作为研究现场。10个省(市、自治区)共选择27个研究现场，包括10个乡镇和17个社区。

二、研究对象

以研究现场常住人口中的肺结核发病重点人群作为研究对象。常住人口是指在研究现场持续居住、工作或学习达到或超过6个月的人群，包括户籍人口和非户籍人口。

1.重点人群：(1) 65岁及以上老年人：截止到2013年9月30日满65周岁的人群。(2)已知糖尿病患者：在社区卫生服务中心/站(村卫生室)的个人健康档案中登记或在现场个案调查时经问询既往诊断为糖尿病的人群。(3)HIV/AIDS者：县(区)疾病预防控制中心登记的HIV/AIDS者。(4)既往结核病患者： 2005—2012年“结核病管理信息系统”中登记的所有结核病患者。(5)活动性肺结核患者密切接触者：基线调查期间所有在治的或新确诊的活动性肺结核患者的密切接触者。

2.纳入标准：(1)调查期间未患活动性肺结核；(2)在随访观察期间(3年内)无搬迁计划；(3)经知情同意自愿参加本研究。

本研究通过了中国疾病预防控制中心伦理委员会的审核批准(编号：201322)。所有研究对象在调查前均签署了知情同意书。

三、干预措施

由经过标准化培训的省级、地(市)级和县(区)级疾病预防控制中心工作人员和乡镇卫生院、村卫生室或社区卫生服务中心(站)医生组成工作队，于2013—2015年每年开展一次肺结核主动发现干预。本研究在常规肺结核患者被动发现的基础上，在社区层面的肺结核患者主动发现措施如下：

1.健康教育：采取入户面对面健康宣教，对每位研究对象进行口头宣教，并发放 《健康宣传单》和《结核病防治知识宣传折页》。健康宣传的主要内容包括结核病传播途径、主要症状、出现症状后的就诊机构、治疗及预后、国家的诊疗减免政策等结核病防治核心信息。

2.症状筛查和体格检查：对每位研究对象进行肺结核可疑症状筛查和问卷调查。

肺结核可疑症状包括：(1)咳嗽、咳痰；(2)咯血或血痰；(3)发热；(4)胸痛；(5)夜间盗汗；(6)食欲不振；(7)乏力；(8)体质量减轻。

问卷调查的内容主要包括性别、年龄、职业、文化程度、吸烟情况、饮酒情况、肺结核接触史等；体格检查的主要内容包括身高和体质量的测量等。

3.胸部影像学检查：对每位研究对象进行胸部X线检查。其中，对<15岁的重点人群，首先进行结核菌素试验(PPD试验)，对于PPD试验硬结平均直径≥10 mm或有水泡/肺结核可疑症状者再进行胸部X线检查。

4.痰标本检查：经症状筛查后满足研究可疑症状者和胸部X线检查异常者留取3份痰标本(晨痰、夜间痰和即时痰)进行痰涂片检查，从中选择2份性状好的痰标本进行痰培养检查。如研究对象无痰，则对其开展超声雾化吸入法诱导吸痰。

研究可疑症状是指在调查之日前1个月内，满足以下3个条件中任一条件者：(1)咳嗽、咳痰≥2周；(2)咯血或血痰；(3)咳嗽、咳痰1周以上不足2周，且伴有发热、胸痛、夜间盗汗、食欲不振、乏力、体质量减轻(>3 kg)中的任一症状。

四、肺结核诊断

由各地的县(区)级结核病定点医疗机构医生根据检查结果，依据《WS 288—2008 肺结核诊断标准》作出诊断。对于不能排除炎症的疑似肺结核患者，由诊断小组根据病史、临床表现、检查结果及诊断性抗感染和抗结核治疗等进行综合判断。所有被当地诊断的肺结核和疑似肺结核患者均由国家级专家组进行确诊。

五、质量控制

国家级课题组制定统一的课题实施方案和细则，并对现场研究人员开展标准化培训。正式调查前，各研究现场均先选取1个村(约1500～2000名研究对象)开展预调查。研究邀请第三方机构美国Westat公司对现场实施情况进行监督和质量控制。国家级课题组成员定期前往现场进行数据核查，并对5%的现场资料进行抽查。

六、主要分析指标

1.不同干预措施的敏感度和特异度：利用2013年、2014年和2015年3次主动发现的数据，以实际发现的患者数为基准，分别分析只采用规划症状、研究症状和胸部X线检查，以及同时开展研究症状筛查和胸部X线检查的敏感度和特异度。

2.主动发现的贡献率：以研究现场当年被动发现的患者数与该年度开展的主动发现患者数的总和为全部患者计算每年主动发现干预措施的贡献率。

七、统计学处理

通过课题设计的网络在线数据采集系统——“重大专项结核病发病与干预模式研究信息管理系统”录入研究数据，由专人进行数据双录入。采用SAS 9.3软件进行分析，采用“百分率(%)”描述人口学特征、结核病防治核心信息知晓率、主动发现干预措施的贡献率等；采用χ2检验或Fisher精确概率法检验和Cochran-Armitage趋势检验的方法分析在肺结核重点人群中开展主动发现策略的效果和在不同人群中连续开展干预的效果；采用多因素logistic 回归分析影响主动发现贡献率的因素。所有假设检验均为双侧，α=0.05。

结 果

一、干预措施实施情况

2013—2015年，健康教育和肺结核症状筛查的干预完成率分别为97.8%(42 684/43 654)、91.2%(41 732/45 768)和88.1%(42 441/48 178)；胸部X线检查的干预完成率分别为86.0%(37 538/43 654)、81.0%(37 070/45 768)和75.7%(36 483/48 178)，见图1。

图1 2013—2015年重点人群肺结核主动发现干预措施实施流程图

二、干预对象基本情况

在2013年，研究现场共有常住人口320 590名，其中五类结核病发病重点人群为43 543名，占13.6%。在接受干预的42 684名重点人群中，有老年人37 989名(89.0%)、已知糖尿病者5642例(13.2%)、HIV/AIDS者83例(0.2%)、既往结核病患者1684例(4.0%)、肺结核患者密切接触者593名(1.4%)，2014年和2015年五类重点人群的构成基本一致。具体见表1。

表1 2013—2015年接受肺结核主动发现干预措施的重点人群的基本情况

续表1

三、结核病防治核心信息知晓率

通过实施面对面的健康教育，五类重点人群总的结核病防治核心信息知晓率从2013年的34.2%增加到2015年的67.2%，经Cochran-Armitage趋势检验呈逐年上升趋势(Z趋势=215.568，P<0.01)。与2013年相比，老年人、已知糖尿病患者、既往结核病患者、肺结核患者密切接触者和HIV/AIDS者的知晓率分别提高了102.5%、72.1%、43.8%、110.7%和77.1%，见表2。

表2 2013—2015年不同重点人群结核病防治核心信息知晓情况

四、肺结核可疑症状及胸部X线检查

在2013年首次筛查时，五类重点人群的肺结核任一症状发生率为4.3%，有咳嗽、咳痰2周及以上，咯血或血痰的规划可疑症状发生率为2.2%，研究可疑症状的发生率为2.4%。其中，既往结核病患者的肺结核症状发生率均较高。2013—2015年，重点人群的肺结核任一症状、规划可疑症状和研究可疑症状的发生率均呈现逐年下降的趋势(Z趋势=-35.258，P<0.01；Z趋势=-24.456，P<0.01；Z趋势=-25.792，P<0.01)，见表3。

表3 2013—2015年不同重点人群肺结核症状筛查结果

续表3

2013年、2014年和2015年，在重点人群中，经胸部X线检查有结核病或疑似结核病病灶的比例分别为3.3%、3.0%和2.9%，经Cochran-Armitage趋势检验呈下降趋势(Z趋势=-58.318，P<0.01)。在五类重点人群中，既往结核病患者的结核病或疑似结核病病灶的比例最高，达到30%左右，其次为HIV/AIDS者，见表4。

表4 2013—2015年不同重点人群胸部X线检查结果

五、不同主动发现干预措施的敏感度和特异度分析

只采用规划可疑症状和研究可疑症状进行筛查发现肺结核的敏感度(分别为11.6%和11.7%)较低，特异度较高；只开展胸部X线检查和同时进行研究症状筛查和胸部X线检查的敏感度和特异度均达到90%以上。四种筛查方法的阳性预测值均较低，阴性预测值较高，见表5。

表5 不同筛查方法的敏感度和特异度分析

六、主动发现的贡献率及其影响因素

1.贡献率：在菌阳肺结核患者中，主动发现的患者占全部发现患者(当年各研究现场被动发现与主动发现的总和)的80.5%，2013年、2014年和2015年主动发现的贡献率分别为91.7%、75.9%和67.9%，经检验，贡献率呈逐年下降的趋势(Z趋势=-3.524，P<0.01)。在活动性肺结核患者中，主动发现的患者占全部发现患者的84.9%，2013年、2014年和2015年主动发现的贡献率分别为95.7%、81.0%和73.2%，经检验，贡献率呈逐年下降的趋势(Z趋势=-6.403，P<0.01)，见表6。

表6 2013—2015年肺结核主动发现干预措施在不同重点人群中的贡献率

2.主动发现贡献率的影响因素：单因素分析显示，55岁及以上年龄组、文化程度较低者和西部地区的肺结核患者发现中主动发现的贡献率较高，差异均有统计学意义，见表7。在3年经被动和主动发现措施发现的1211例肺结核患者中，仅有11.2%的患者报告有肺结核可疑症状，经分析在有肺结核可疑症状者中，主动发现的贡献率较高，差异有统计学意义。

表7 2013—2015年肺结核主动发现策略贡献率影响因素的单因素分析

续表7

将进行单因素分析的14个变量(变量赋值见表8)纳入多因素logistic回归模型，最终纳入模型的变量有性别、年龄、地区、症状和就诊知识、肺结核规划症状。结果显示，相对于15～24岁年龄组，在55～64岁年龄组和≥65岁年龄组主动发现的贡献率高；与东部地区相比，在西部地区主动发现的贡献率高。与症状和就诊知识全知晓相比，症状和就诊知识只知晓其一者及全不知晓者中主动发现的贡献率低，以及在无肺结核规划症状者中，主动发现的贡献率较低，见表9。

表8 多因素logistic回归变量赋值表

讨 论

结核病患者主动发现措施对于早期发现患者、减少传播、提高治疗成功率和减轻患者经济负担等方面均有重要的作用[2-3]。本研究在我国东部、中部和西部10个省的27社区(乡镇)的32万社区人群中开展了我国最大规模的多中心前瞻性队列干预研究，系统评价了在65岁及以上老年人、已知糖尿病患者、已知HIV/AIDS者、既往结核病患者和活动性肺结核患者密切接触者等五类结核病发病重点人群在社区层面开展肺结核主动发现措施的干预效果，可为我国制定在社区层面开展肺结核主动发现策略提供科学依据。

全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，我国结核病流行呈现农村高于城市、西部高于东部的特点[7]。而本研究结果提示，在排除不同重点人群对结核病患者主动发现贡献率的影响后，在中国结核病疫情高发地区(西部地区)和年龄较大人群(年龄≥55岁)中采取肺结核患者的主动发现措施更有意义，其较以往的被动发现贡献率更高，发现的效果更好。这与其他国家和地区的研究结论一致[8-10]。其主要原因为这些地区和特征的人群，肺结核发病率相对较高[11]；同时，自然条件、经济条件和自身认识等条件决定了这些地区和特征的患者主动就医的意识不足或不够强烈，导致未被发现的患者较多。因此，如果对其采取主动发现的措施，能将这些散落在社会上但未被发现的患者尽快诊断，减少肺结核的进一步传播。这对于阻断肺结核的传播，减少肺结核发病率具有重要意义。同时，对于没有肺结核可疑症状和对肺结核不太了解的人群，对他们采取主动发现的措施，其患者发现效果并不如对有症状和对结核病有所了解的人群。这主要因为无肺结核可疑症状的人群发病率较低[12]，对他们采取主动发现措施，并不能起到很好的效果。上述研究结果为主动发现在我国实施的地区和人群提供了重要线索，对我国目前主动发现策略的完善具有重要指导意义。

研究结果还提示，在肺结核发病的重点人群中连续开展每年一次主动发现的患者发现措施，其患者发现的贡献率会逐年降低[13]，且每年的递降率超过了我国结核病发病率的年递降率[14]。该结果提示，在条件有限的情况下，即使在结核病疫情较重的地区，也不建议对同一类人群每年都采取主动发现的措施，毕竟患者发现的情况会逐年降低、主动发现的贡献也会越来越小。

本研究的数据表明，在五类重点人群中采用症状筛查发现肺结核的敏感度较低，特异度较高；开展胸部X线检查的敏感度和特异度均较高，这与其他国家和地区的研究结论一致[3,15-16]。五类重点人群经过连续主动发现后，肺结核可疑症状的发生率和胸部X线检查的异常率均存在下降趋势。这提示连续的主动发现措施，使具有较为严重症状的人群不断被发现；随着每年的筛查，只会留下一些症状轻微的患者。这也提示，以症状筛查为基础的主动发现措施，其患者发现也会相应降低。

本研究采用面对面的健康教育方式对重点人群开展结核病防治知识宣传，结果提示，每年重点人群结核病防治知识知晓率明显提高。随着对结核病认识的增加，势必也会增加研究对象主动就诊的意识，使得研究期间肺结核患者被动发现的贡献率逐年上升[17-18]，主动发现的贡献率逐年下降。这说明宣传教育增加了重点人群对于结核病的认识，增强了研究对象主动就诊的意识，因此，被动发现的比例得以不断提高。

本研究是一项以人群为基础的队列研究。研究结果为我国肺结核重点人群的筛查地区和人群提供了方向指导。本研究采取多种方式保证研究质量。尽管本研究的样本量允许在不同的人口和特征下进行分层分析，但与其他大型的队列研究一样，一些不可避免的缺失值，使这些研究结果伴随着少量不可控制的信息偏倚。