糖尿病骨质疏松的中医药研究进展

陈思思，郭文斌，段凌燕，童 丽

(1.青海大学医学院，青海 西宁 810099；2.青海省中医院，青海 西宁 810000)

糖尿病骨质疏松(diabetic osteoporosis，DOP)是糖尿病并发的严重的全身代谢性骨病，具有骨量减少、骨微结构破坏、脆性增加、强度降低、易于骨折等特点，临床多表现为疼痛，可兼见相应部位功能活动障碍、甚至畸形、骨折，严重影响患者的生活质量[1]。随着城市化进程的加速、经济的高速发展、人类生活方式的改变以及饮食结构的改善，糖尿病已成为一个较为严重的全球公共性卫生问题，据流行病学统计[2]，2017年我国糖尿病成人患者高达1.14亿，患病率为10.9%，居于世界首位，并有逐年攀升的趋势。糖尿病常并发骨质疏松，其发病机制多与高血糖状态、胰岛素对骨质的影响有关，发病趋势亦与糖尿病同步上升。现代医学多采用降糖、补钙及维生素D、抗骨吸收、促进骨生成、抗氧化等常规治疗，这些治疗措施仍存在不足与局限性，如不良反应大、患者耐受差、疗效不确切等[3]。中医具有整体观、形神合一、内外合参、辨证论治等特色，可充分发挥其“治病求本，以平为期”的独特优势，应用于临床不失为一种创新思路。本文从中医视角探讨糖尿病骨质疏松的研究进展，以期为临床提供参考。

1 中医病名探析

DOP属现代医学命名，在中医古籍中未见明确记载，但就其证候特点，可在古典文籍中有迹可寻，《素问·奇病论》记载：“此五气之溢也，名曰脾瘅……故其气上溢，转为消渴。”《灵枢·本脏》中亦云：“肾脆，则善病消瘅易伤。”首次提出消渴病名并提及初始病因，而后唐代王寿更是指出：“消渴病有三：一渴而饮水多，小便数，无脂似麸片甜者，皆是消渴病也；二吃食多，不甚渴，小便少，似有油而数者，此是消中病也；三渴饮水不能多，但腿肿脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此是肾消病也，特忌房劳。”明确了消渴的主要症状表现为口干、多饮、多尿、多食、尿中带甜味、消瘦等，与糖尿病三多一少的典型症状一致，且现代检验手段中尿常规可见葡萄糖也正是尿中带甜味客观依据，故糖尿病归属于中医“消渴”“消瘅”等范畴。《素问·痿论》：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”提出骨痿病名的同时也指出了其基本病机为骨枯髓减，肾精亏虚，不能生髓，髓精不充，骨失所养，骨量及骨质下降，脆性增加，与现代医学研究的骨质疏松发病机制极为相似，故骨质疏松当归属于“骨痿”范畴。消渴的基本病机为阴虚燥热，久则燥热伤津，日渐耗损肾精，肾精亏虚，肾不能主骨生髓，骨骼失养，终致骨痿，朱丹溪在描述“消渴”渐变“骨痿”过程时提到：“消肾，肾虚受之，腰膝枯细，骨节酸疼。”骨痿的发生是以消渴病为基础的变症，与糖尿病骨质疏松的病理过程及结果有异曲同工之妙。此外，楚淑芳等[4]认为糖尿病骨质疏松可归属于“消渴、骨痿”范畴，朱琦琦等[5]认为本病为“消渴”合并“骨痿”，因此，将DOP归属于中医“消渴骨痿”更为合适。

2 中医病因病机探讨

DOP的发生建立在糖尿病的基础上，究其病因，不外乎先天禀赋不足、脏腑虚弱(脾肝肾为主)、食饮无度、情志失调、劳逸失宜等因素，此外，瘀血作为病理产物，也是诱发骨质疏松的一个重要致病因素[6]。中医认为肾主骨生髓，“消渴”与“骨痿”的发生均与肾相关，故DOP的根本病机为肾虚髓减。肖雪云等[7]认为DOP的病位关键在于肾，久病可致肾阴阳亏虚，以阳虚为主，虚久成瘀，瘀血既是致病因素，又是疾病转归的重要节点，可加重DOP的临床症状。钟钻仪等[8]认为气滞血瘀伴随DOP的始终, 筋骨的健硕则依赖于气血的畅通。陈智能等[9]总结姚新苗教授“治痿独取阳明”的临床经验时指出，DOP的病理基础是脾运不健，病理关键为血瘀，致病根本则为脾肾不足。宗耀华等[10]通过大量临床观察得出，DOP的主要病机虽为肝肾失调，但以脾胃气虚为多见。认为脾胃居中焦,内合五脏, 外应四时,是机体核心所在,脾胃功能障碍亦是机体运转失常的关键，又脾外合肌肉, 故中焦旺则筋骨肌肉强健。马如风等[11]基于文献的整合分析，认为肾精亏虚是DOP最主要的原因，脾胃虚弱是其原因之一，肝气郁结诱发消渴，长期可使肝血虚弱，不养筋骨,诱发且加重DOP，而肝脾肾三脏同病则加重气虚、血瘀，强调DOP的主要病机是肾肝脾亏损, 加之虚久成瘀,终使水谷精微代谢障碍。曹灵修等[12]认为本病为本虚标实，虚实夹杂，虚以精血不足为主,实以痰湿血瘀为主，其病理过程为肾阴虚，阴损及阳、肾阴阳两虚，肾精不足，脾虚不运，聚湿成痰，痰聚则瘀，阻碍脉络，治疗上补泻兼施，补肾健脾、填精益髓以彰之，活血化瘀、化痰通络以泻之。徐立群等[13]认为肾虚血瘀不仅是消渴的主要证型之一, 也是消渴合并骨痿的常见证型。

3 中医治疗与基础实验

3.1辨证论治 林晓波等[14]运用滋肾降糖丸(熟地黄、生地黄、黄芪、五味子)治疗肝肾亏虚证，糖骨康胶囊(地黄、淫羊藿、桑叶、赤芍、黄芩、葛根)治疗阴阳两虚证，归丸加味胶囊(熟地黄、肉桂、附子、淫羊藿、鹿角胶、杜仲、枸杞子、菟丝子、山药、山茱萸、骨碎补、当归、丹参)治疗气滞血瘀证。何斌[15]辨治40例DOP老年患者，肾精不足型选用左归丸合虎潜丸加减治疗，脾肾气虚型选用右归丸合理中丸加减治疗,患者临床症状改善明显，获得良效。邝立鹏等[16]辨证治疗消渴骨痿，肝肾不足证偏于真阴不足选左归丸以滋补肾阴、益精填髓，偏于真阳不足选右归丸以温补肾阳、填精涩遗；运用自拟方(党参、黄芪、白术、山药、熟地、杜仲、桑寄生、续断、枸杞子、补骨脂、牛膝、水蛭、地龙、鸡血藤)治疗脾胃虚弱证以益火补土、化瘀通络。王辉[17]采用益生健骨汤(黄芪、杜仲、桑寄生、补骨脂、淫羊藿、丹参)治疗老年DOP患者，根据临床具体辨证，痰湿困脾者加用白术、苍术、厚朴、陈皮等药，脾虚致瘀者加苍术、白术、赤芍、桃仁、川芎等药，肾虚血瘀者加熟地、生地、锁阳、葛根、丹参等药，与西药联用，临床疗效显著,能缩短骨痛的缓解时间。

3.2中药复方治疗 张卫涛等[18]将180例肾虚血瘀型DOP患者随机分为对照组(80例)与观察组(80例)，对照组予口服阿托伐他汀，观察组在对照组基础上加补肾壮骨汤(熟地黄、骨碎补、冬虫夏草、山萸肉、山药、丹参、牛膝、赤小豆)。结果：治疗后2组的血清钙磷水平均正常，与对照组比较，治疗组患者的临床症状、视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)法评分、简化Mc Gill疼痛问卷(SFMPQ)评分改善显著，同时在Ⅰ型原胶原N端前肽(procollagen I N-terminal peptide,PINP)、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平的下降，胰岛素样生长因子(insulin like growth factor,IGF-1)、骨密度水平的提高等方面皆有明显的优势。张晶[19]选取184例肾虚血瘀型DOP患者，将其随机分为2组，其中92例给予基础降糖联合口服钙尔奇D3、右归丸治疗为对照组，另92例为观察组，在对照组基础上予口服身痛逐瘀汤。结果：身痛逐瘀汤联合右归丸可减轻患者的临床症状、提高血清骨钙素(BGP)水平、降低尿液中Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTX)含量及血液流变性相关指标的水平，增加腰椎L2到L4、华氏三角区及股骨近端的骨密度。李增英等[20]将符合肾精亏虚、阴阳俱衰证的研究对象分为对照组和治疗组各20例，2组均在基础降糖方案上口服阿伦磷酸钠片，治疗组以滋肾扶阳法治疗，予口服自拟滋肾扶阳中药方(黄芪、熟地黄、桑寄生、盐杜仲、仙茅、牛膝、砂仁、黄精、甘草)，结果显示2组均能改善患者的临床症状、糖代谢、钙磷代谢、骨代谢、骨密度等，但治疗组改善程度明显优于对照组。

3.3中医辅助治疗 中医外治作为一种特殊的非药物性辅助手段，具有简单便捷、运用灵活、安全有效等优势。聂焱等[21]将60例脾肾两虚兼血瘀证的DOP患者随机分为治疗组和对照组各30例，2组均予控制血糖等基础治疗，对照组予口服钙尔奇D片，治疗组同时在脾腧穴与肾腧穴给予温和灸。结果显示治疗组患者骨痛症状减轻明显、临床骨痛积分(VAS积分)降低，血清中骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)的含量明显升高，TRACP-5b含量降低，而对照组无明显改变。张柱基等[22]应用牛萸散穴位贴敷治疗DOP患者，将符合纳入标准的80例病例随机分成2组，对照组(40例)给予控制血糖、口服钙尔奇D及阿法骨化醇等基础治疗，治疗组(40例)予常规治疗配合牛萸散穴位敷贴治疗(命门、肾俞、关元等)，结果提示2组均能增加骨密度、改善血糖、糖化血红蛋白、碱性磷酸酶等相关指标水平，并指出该方法安全有效，值得临床推广。冯艳华等[23]应用功能锻炼辅助针灸推拿治疗骨质疏松性腰椎退变合并糖尿病，用随机数字表法将纳入的174例患者分为观察组110例和对照组64例，对照组给予针灸推拿治疗，观察组在对照组的基础上配合功能锻炼辅助治疗，结果表明观察组视觉模拟评分、起效时间、维持时间、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β水平改善情况方面均优于对照组。钟杰琴等[24]运用中药熏洗足部治疗老年DOP患者，对照组予控制血糖联合口服牡蛎碳酸钙D3、阿法骨化三醇，观察组在此基础加用中药熏洗足部，结果显示中药熏洗足部能够提升骨密度。包勤文等[25]将107例老年2型糖尿病患者随机分为试验组(58例)和对照组(49例)，2组均给予常规治疗，试验组配合太极治疗，治疗后试验组骨密度明显增加，且糖化血红蛋白、空腹血糖、腰臀比及体质量指数等指标也得到显著改善。

3.4基础实验 中医治疗疾病虽有独特的理论体系，但仍缺少明确的客观指标作为支撑，现代基础实验是目前科学化解释中医理论的重要方法，基于动物实验，阐述中医治疗DOP的机制，使中药应用于临床更具有立足点。

毛竹君等[26]基于非编码RNA能够参与并影响胰岛细胞的分化、增殖及胰岛素的功能表达，而促成DOP发生的理论，研究二仙药对调控miRNA治疗糖尿病骨质疏松的机制，发现二仙药对能够下调或维持miR-144表达水平，促进胰岛素受体底物1(IRS1)mRNA表达，同时二仙药对能够上调转染miR-144 mimics或inhibitor的高糖成骨细胞中的IRS1 mRNA表达，此外，还能显著提高IRS1蛋白表达，从而提高糖介导的成骨细胞活性，促使高糖环境中成骨细胞的增殖。陶怡等[27]认为补肾壮骨类中药能帮助恢复糖尿病大鼠的胰岛功能，通过熟地及其不同药对配伍的实验研究，发现熟地、熟地-淫羊藿药对可提高肾上腺皮质及垂体功能，促使血清胰岛素升高，增加骨中钙磷含量，使糖尿病大鼠胫骨中骨密度显著上升，发现熟地-黄芪药对与熟地-熟地-淫羊藿药对能改善胰岛β细胞的储备能力，纠正胰岛素的分泌代谢功能，使血清C肽水平升高，且以上单药或药对的疗效均与对照西医组无明显差异，并指出熟地、熟地-淫羊藿药对疗效最佳。刘婷[28]通过电针干预观察2型糖尿病大鼠糖代谢的变化，认为子时电针干预时即刻及2 h内血糖下降显著。电针足少阳胆经经穴能改善损害状态的胰腺细胞结构、促进胰腺细胞再生、协助恢复部分胰岛功能，并改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性及利用率。程斌等[29]表示针刺夹脊穴能够降低DOP大鼠的血糖、改善血清胰岛素水平、抑制骨质流失。

4 总结与展望

随着DOP研究逐年的增多及不断深入，其发病机制、治疗及预防手段也获得了长足的进步，中医药以其疗效确切、内外合参、整体论治、手段多样、不良反应小等自身优势，整体出发，从多维度、多环节、多层面探讨糖尿病骨质疏松的病因病机，始终秉持辨证论治的原则确立治疗原则，而后拟方用药。但因其发病机制未明确，且治疗过程中缺乏必要的客观依据，而致辨证用药尚无统一的标准。在临床研究方面，各个医者治疗DOP获效的方式皆有不同，或从多年的临证辨治总结经验，或以中药复方、中西医结合对比用药进行临床试验统计分析而得，或在用药基础上配合中医外治、功能锻炼辅助治疗观察疗效，评判疗效的标准均局限在患者的症状、体征、糖代谢、骨代谢、钙磷代谢、骨密度、骨强度等方面。另外，单味中药及其配伍成分复杂，通过不同的煎煮方法产生的作用机制尚不能科学地诠释。动物实验方面，多偏向于研究单味中药的化学成分及对应作用效果，这种单一的研究方式违背了中医整体观，同时动物研究的思维太过故步自封，多固定在骨代谢、骨密度等方面，而缺少信号通路、细胞、分子等精密研究，将这些生物学机制作为一个系统、一个整体的机体状态研究更是稀少。针灸、穴位贴敷、足部药浴等中医外治临床及基础研究均极少见，且调节机制尚不明确。

在今后的研究中，研究者要紧跟科学技术的发展，运用现代化手段，科学地诠释中医理论的发病原理及中医治疗DOP的药物作用机制。在设立研究目标时既有整体思想，也要有局部的脉络意识，以便点、线、面结合探讨DOP发展的演变及治疗用药的相应调整，为以后中医药治疗DOP形成一个规范，以便充分发挥中医药的优势，更好地指导临床。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。