丙泊酚闭环靶控输注临床应用进展

叶玉萍 王泽华

靶控输注(Target-controlled infusion，TCI)系统采用的模型是基于大量样本、特定药代动力学变量和输注控制算法，获得的群体药代动力学模型[1]。而患者之间的个体差异削弱了TCI药代动力学模型在某些患者中的应用优势，最合适的药代动力学及药效学模型，仍存在着实践和学术争议[2]。在丙泊酚闭环靶控输注系统中，通过麻醉深度作为反馈信号，可以克服TCI模型应用的个体差异。丙泊酚闭环靶控输注是TCI与麻醉深度监测有机结合起来的一种新型麻醉技术，由麻醉医师设定理想麻醉深度，当靶控输注丙泊酚达到预设的靶浓度时，开启闭环模式，系统可根据麻醉深度的测量值与设置的目标值进行实时比对，自动调整靶浓度，改变麻醉药输注速度，个体化给予患者最佳药量，从而达到维持合适麻醉深度的目的[3]。基于以上情况，现对丙泊酚闭环靶控输注静脉麻醉的临床应用及意义进行综述。

1 闭环靶控输注系统

1.1 闭环靶控输注系统的麻醉深度监测反馈指标

1950年，梅奥等[4]就使用皮层电活动来自动滴定腹部手术中的乙醚给药。之后，许多信号被用来指导各种手术环境中不同麻醉药物的自动滴定，如唯一通过美国FDA批准的麻醉镇静深度监测指标脑电双频指数(Bispectral index，BIS)；听觉系统在接受声音刺激后，从耳蜗毛细胞至各级中枢产生的相应电活动AEP;表达信息不规则性的熵指数(Entropy)；来源于自发性脑电的活动，利用多参数统计，经微机处理得出的Narcotrend；基于脑电信息样本熵(Sample entropy, SampEn)计算的麻醉深度监测指数麻醉深度指数(depth of anesthesia index, Ai)；以及临床中用于监测患者意识状态的指标脑功能状态指数(Cerebral State Index，CSI)。众多脑电数据化处理参数均可作为闭环输注系统的反馈信号。

1.2 镇静单闭环系统

丙泊酚闭环输注系统是TCI与麻醉深度监测的结合。在TCI中，实施者设定血浆靶浓度或效应室靶浓度，闭环输注系统根据患者的年龄、性别和生物特征参数，不断调整药物的输注速率来达到预设的靶浓度。研究发现丙泊酚在脑内的浓度与中央室的血浆浓度成线性比例[5]，TCI系统旨在将三室药代动力学模型的中央室维持在确定的目标靶浓度。个体差异使得药代动力学的房室模型不能精确应用于每一个患者，实际的药物浓度并不能被测量。因此诞生一个新的技术：闭环靶控输注。在丙泊酚闭环靶控输系统中，被测量的是药物的实际作用效果而不是目标药物浓度。闭环输注系统通过麻醉深度监测反馈的结果，自动调整给药速率，以达到理想的麻醉状态，实现镇静闭环。

1.3 镇静、肌松多通道双闭环系统

最初的丙泊酚闭环靶控输注只实现了镇静的闭环。而目前除丙泊酚闭环输注外，肌松药的闭环输注技术也已广泛应用于临床。肌松药闭环输注系统结合了肌松监测和自动反馈给药系统，可确保精确给药，保证达到满意的肌松效果，同时又能避免术后肌松作用残余。CONCERT-CL闭环输液系统除根据CSI指导的闭环靶控丙泊酚输注外，兼有根据TOF或T1肌松监测模式实现闭环肌松药输注的功能，可按需给药、解决肌松药的个体差异问题，提高应用肌松药的可控性，为最佳插管拔管时机提供客观参考数据，避免肌松残余所致的术后呼吸功能不全。章敏等[6]研究观察了CONCERT-CL闭环靶控输注系统应用在腹腔镜胃肠手术麻醉中的安全性及可控性，发现CONCERT-CL闭环靶控输注安全、可靠，可减少镇静及肌松药的用量、麻醉苏醒速度更快、质量更佳。CONCERT-CLE闭环输液系统则同时集成注射镇静、镇痛、肌松三种药物，形成全凭静脉麻醉工作站，更符合平衡用药理念，可以用于确定两种药物间无偏倚的相互作用，确定神经肌肉阻滞剂与各种麻醉药物的相互作用，以及阿片类药物与镇静药物的相互作用。在手术中，镇静、肌松多通道双闭环系统自动控制镇静和肌松深度，可减少麻醉医生工作量，使麻醉医生有更多的时间关注病人体征。但是目前对于疼痛监测仍无客观指标，因此镇痛药仍不能实现闭环靶控。

2 丙泊酚闭环麻醉的临床应用现状

2.1 应用范围

2.1.1全身麻醉：丙泊酚闭环靶控静脉输注多用于全身麻醉，一项多中心的研究将180例全麻手术患者随机分为丙泊酚闭环组和丙泊酚开环组，2组均包括胸部、肝胆、胃肠、泌尿、妇科和耳鼻喉科手术。闭环组充分麻醉(BIS 40～60)的时间所占比要较开环组长，闭环组中丙泊酚的调整次数远超过人工调控的次数，提示闭环组对丙泊酚的调节更精准，在维持理想麻醉深度的同时，能够更好地减少麻醉医生的工作量[7]。章敏等[6]发现，在腹腔镜胃肠手术中，闭环组充分麻醉的时间所占比明显高于开环组，闭环系统不仅能减少镇静、肌松药物的用量，且在苏醒过程中，苏醒更快，质量更佳。

2.1.2镇静麻醉：LIN等[8]将丙泊酚联合BIS监测用于胃肠内镜检查中时发现，未接受BIS监测的患者，其平均丙泊酚输注率明显高于接受BIS监测的患者。使用BIS监测者，内镜医师的满意度高于未使用者，表明丙泊酚闭环麻醉可用于胃肠镜检查的镇静麻醉。而ZAOUTER[9]等、CHEN[10]等分别发现，自动闭环靶控输注系统可以成功地用于介入手术以及烧伤换药中的麻醉和镇静。NECKEBROEK等[11]则将丙泊酚闭环靶控输注应用于心脏手术后短时间持续镇静的患者，与人工控制相比，闭环靶控输注系统在重症监护室镇静期间使用时，对于麻醉深度的总体控制更严格，所需要的丙泊酚浓度也更低。

2.2 适宜人群

2.2.1一般成人：徐文莉等[12]选择年龄18～50岁镇静镇痛麻醉下择期行脂肪抽吸术的女性患者40例，采用随机数字表法分为A、B组，每组20例。BIS靶目标值分别为A组(60±5)和B组(55±5)。比较2组术中平均BIS值、丙泊酚平均效应室浓度、调节丙泊酚和瑞芬太尼次数以及呼吸抑制和体动的发生情况。发现2组丙泊酚闭环麻醉，患者及麻醉医生均满意。提示丙泊酚闭环麻醉可以较好的应用于正常成人脂肪抽吸术。研究显示，将BIS值定于(55±5)的丙泊酚闭环靶控的临床效果更佳，体动发生率低于BIS目标值为(60±5)组。不同的手术以及麻醉方式所需要的麻醉深度不同，BIS目标值的设定也不同，这需要麻醉医师在临床实践中不断摸索。杨翼等[13]研究中将丙泊酚闭环麻醉应用于126例年龄≥18岁，接受择期开腹胃肠手术患者。结果发现闭环控制组麻醉维持期BIS 40～60时间百分率高于人工控制组,总体偏差评分低于人工控制组。相比于人工控制给药，丙泊酚闭环靶控输注系统在一般成人全麻手术中能够维持更稳定合理的麻醉深度。

2.2.2小儿麻醉：丙泊酚在儿童和成人中的药代动力学不同，随着起效快、作用时间短的静脉麻醉药的出现，全凭静脉麻醉正在儿科麻醉领域逐步发展。BISWAS等[14]将闭环系统应用于小儿心脏手术期间，与手动控制丙泊酚浓度相比，闭环靶控组诱导时间无差异，但闭环组使用较少的丙泊酚且闭环组能更好的维持BIS值在理想范围。提示在小儿心脏手术中，计算机辅助药物滴定在麻醉中与手动控制方案相比具有潜在的优势。ORLIAGUET等[15]则发现，行择期手术，年龄6～16岁，全身麻醉时长>60 min的儿童，使用BIS指导的丙泊酚闭环靶控输注联合瑞芬太尼镇痛在临床上是可行的，并且结果表明闭环组BIS保持在40～60范围比熟练的手动控制更为精确。

2.2.3老年麻醉：老年患者因其生理机能衰老性减退，药代动力学和药效动力学发生改变，对中枢性抑制药敏感性增加，麻醉用药难以掌握。一项关于丙泊酚闭环靶控全身麻醉的老年人开腹手术研究发现，开环组与闭环组均可维持麻醉深度在设定的范围，循环平稳可控。在各时点心率差异无统计学差异。闭环组实现了药物输注的个体化，避免了麻醉药物过量对老年患者的影响，能减少麻醉医师的工作量, 减轻对老年患者术后认知功能的影响[16]。但在剖腹探查时，闭环组血压波动明显高于开环组。这是因为有经验的麻醉医生熟知手术步骤，能够预调整药物的浓度。所以即使在有闭环靶控输注的情况下，麻醉医生的职责还是不可被机器替代。雍芳芳等[17]将丙泊酚闭环靶控应用于择期全麻下行胃肠道肿瘤切除术的老年患者，与开环组比较，闭环组丙泊酚总用量降低，BIS值维持在目标范围的时间比率升高，且闭环靶控输注麻醉在老年患者开腹手术更为经济有效。

2.3 应用手术种类

除常规手术之外，丙泊酚闭环靶控输注还可应用于一些特殊手术的麻醉。

2.3.1短小手术：刘荣伟等[18]探讨BIS监测下丙泊酚闭环靶控输注在腹腔镜胆囊切除术中的临床应用价值。结果表明行BIS监测下丙泊酚闭环靶控输注静脉麻醉，不仅可以维持患者生命体征平稳，而且可以减少相关并发症发生，有效促进麻醉恢复。周南等[19]则观察了基于BIS的丙泊酚闭环靶控输注用于泌尿系碎石术对围术期血流动力学、镇静深度和不良反应的影响。选择行择期输尿管软镜碎石术的全麻患者40例,随机分为手控TCI组(A组)和闭环TCI组(B组),每组20例。结果发现丙泊酚闭环靶控输注，围术期血流动力学更稳定，镇静深度更适宜,并且术后恶心呕吐发生也有所减少。

2.3.2心脏手术：有研究显示[20-23]，在动物和相对健康的全身麻醉手术患者中，心输出量和丙泊酚浓度之间存在反比关系。而心脏手术患者常出现低心排血量现象，在接受心脏手术的患者中，死亡率和较深的麻醉状态累积持续时间之间存在关联。MAHAJAN等[24]的研究中显示，中度至重度左心室收缩功能障碍患者行心脏直视手术时，单纯靶控输注病人往往处于更深的麻醉状态，而闭环靶控输注在诱导和维持麻醉时均优于单纯靶控输注；闭环靶控输注对BIS有更好、更精确的控制。

2.3.3肺移植手术：NGAI等[25]的一项观察性研究，为验证闭环麻醉应用于疑难危重患者的安全性，将丙泊酚闭环靶控输注应用于肺移植手术。在20例肺移植患者的麻醉中，闭环靶控输注丙泊酚，维持BIS在40～60之间，而瑞芬太尼输注则根据标准临床实践进行调整。结果发现，闭环靶控输注系统能够为本研究中的20名患者提供满意的手术麻醉。在没有重大围手术期不良事件的情况下，半数患者在手术室拔管。由于移植手术的特殊性，在本研究中，60%的病例在午夜后开始，此时麻醉医生处于疲劳状态，短效麻醉药物的使用需要麻醉师的持续控制和警惕，通过使用不易疲劳的闭环系统，减少了麻醉医生的工作量。在重大手术的麻醉中，丙泊酚闭环麻醉亦可发挥重要作用，且安全可控。

3 存在的问题

BIS是以脑电来判断镇静水平和监测麻醉深度的较为准确的一种方法，目前，临床麻醉管理中所应用的静脉麻醉闭环系统以BIS反馈者居多。但BIS值受许多因素影响，如电器设备的干扰、阿片类药、肌松剂、低血糖、低心输出量、脑缺血、体外循环引起的低温等[26]；在信号采集过程中电极片放置位置错误或粘贴松动、脱落也会导致BIS值的误差。且BIS值不是直接由脑电图计算得出，而是依赖数据库得出，有明显的时间延迟；AEP监测的是诱发脑电位，而诱发脑电强度弱，易受干扰，尤其是其他电器的电波干扰，造成临床使用的不便和限制，另外对听力障碍患者并不适用[27]。各种误差均会影响闭环的稳定性。全身麻醉是催眠、镇痛和肌松的组合结果，理想的麻醉是具有不同作用机制的各种麻醉剂的最佳组合。镇痛和肌松药物的使用，也会影响BIS和AEP的监测结果值。目前，肌松已经有了客观的监测指标，而全身麻醉期间疼痛水平，只能依靠临床医生的经验结合血流动力学指标的变化来估计，使用不同剂量的镇痛药物，也会影响丙泊酚闭环的整体效能。因此，闭环系统可以根据监测指标控制麻醉药物的输注，调节麻醉深度，但对于突然增强的刺激，只能在生命体征发生波动以后再反馈调节丙泊酚输注速度。经验丰富的医生，熟知手术操作，可以预判预给药，在刺激出现前进行干预，从而减少手术操作引起的生命体征的改变。因此，闭环系统只是协助麻醉医生控制麻醉输注和减少工作量的一个有价值的工具。麻醉医生必须始终在场，根据手术的进程随时调整麻醉药物，对患者的安全负最终责任。

4 展望

丙泊酚闭环TCI系统是在麻醉深度监测指标指导下的闭环麻醉药物输送系统，可自动调整丙泊酚的输注速度，并将麻醉深度维持在设定的目标范围内。具有调节速度快、可控性强、麻醉深度稳定等优点，有效避免了单纯TCI技术中群体药物代谢动力学的限制，做到了丙泊酚的个性化和精细化用药，能有效避免由于个体差异以及手术刺激强度改变导致的镇静或麻醉过深或过浅。王宁等[28]将丙泊酚闭环靶控输注联合伤害敏感指数(IoC2)指导下的瑞芬太尼靶控输注行妇科腹腔镜手术，发现能减少麻醉性镇痛药用量，更好地维持术中血流动力学平稳。而JAIN等[29]则认为，与传统镇痛技术相比，当手术体积描记指数(surgical pleth index，SPI)用于指导术中镇痛时，术后需要追加镇痛药物的量更少。丙泊酚闭环靶控今后的发展可能会将监测疼痛程度的指标作为常规监测手段，以改善闭环靶控输注的整体性能。改善丙泊酚闭环控制的算法，将人工智能引入控制算法中将会有效的鉴别临床有效数据和噪声干扰，使术中镇静、镇痛、肌松效果均可视、可控，做到更精准化管理。同时引入反馈信息更快、受干扰程度更小的麻醉深度监测指标，有望进一步提高闭环系统的稳定性。