细胞免疫治疗晚期卵巢癌的疗效观察

白力允 白力丹 谢 静 邢俊领 赵红丹 宋士军

卵巢癌属一类女性恶性肿瘤病症，因其发病隐匿，在病程前中期缺乏特异性早期检查及诊断手段，患者经确诊后多已发展至晚期，致死率极高[1]。目前多采用手术、化疗控制病情，但治疗效果有限，5年生存率难以保证，且复发率高。现今生物治疗手段臻于成熟，尤以细胞免疫治疗较为突出，已逐步应用于卵巢癌治疗领域并取得较好治疗效果[2]。基于此，本文旨在探究DC-CIK治疗联合TP化疗治疗晚期卵巢癌的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2020年1月本院接受治疗的102例晚期卵巢癌患者，将治疗方案告知患者及家属，根据其选择，将应用DC-CIK免疫治疗联合化疗的51例患者设为观察组，应用化疗的51例患者设为对照组。纳入标准：(1)符合肿瘤病理诊断规范项目组制定的《肿瘤病理诊断规范(卵巢癌及交界性上皮性肿瘤)》晚期卵巢癌诊断标准[3]并由本院确诊；(2)年龄20～80岁；(3)生存时间≥60 d；(4)经系统影像学检查，有不少于1处病灶；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)近期接受相关免疫治疗；(3)严重器质性疾病；(4)经血常规、肝、肾功能检查后不满足治疗要求者。脱落与剔除标准：(1)中途更换治疗方案；(2)因病情需要，终止研究；(3)撤回知情同意书。

1.2 方法

对照组予以化疗方案治疗，即(紫杉醇+卡铂)(TP)，剂量：紫杉醇150 mg·m-2+卡铂AUC=5，于每周第1天静脉滴注，3周为1周期，持续化疗2～4周期。观察组予以细胞免疫联合化疗治疗方案，TP化疗同对照组，DC-CIK免疫治疗实施方案：于化疗前7～10 d采集50 mL外周血，经离心分离后对外周血单个核细胞进行采集，控制1.0×109～1.8×109L-1浓度在培养基中悬浮，置入重组干扰素-γ，终浓度3 000×106U·L-1，将其放入CO2培养基(37 ℃、5%体积浓度)中培养，每3 d补液1次。经培养7 d后，采集培养的DC-CIK细胞，并经质量检测合格后进行回输，每日取2.4×109～4.0×109细胞数溶于100 mL生理盐水进行静脉输注，时间为30～60 min，并依据扩增量对回输细胞数加以控制。细胞培养技术用上海柯莱逊生物技术有限公司所支持的CLS细胞培养技术。

1.3 疗效评价

参照2009年发布的实体瘤疗效评价标准[4]，完全缓解(CR)：病灶完全消除并持续维持≥4周；部分缓解(PR)：病灶半径总和减少≥30%并持续维持≥4周；疾病进展(PD)：病灶半径总和增加≥20%，且半径总和>5 mm或新病灶产生；疾病稳定(SD)：处于缓解及进展程度之间。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4 评价指标

(1)细胞免疫功能：细胞免疫功能指标包括T淋巴细胞(CD3+)、调节性T细胞(CD4+CD25+)、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞(NK)，于治疗前及治疗1周后采用美国Beckman Coulter公司生产的FC500流体细胞仪运用荧光抗体法对外周血T细胞亚群进行测定；(2)毒副反应：包括消化道反应、周围神经毒性、骨髓抑制及肝功能损害。参照《急性和亚急性毒性反应的表现和分度标准》[5]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

2组各51例，观察组年龄22～73岁，对照组年龄23～74岁，2组年龄、转移类型等一般情况比较差异无统计学意义，见表1。

表1 2组一般情况比较

2.2 疗效比较

观察组ORR高于对照组，差异有统计学意义(χ2=10.427，P=0.001)，见表2。

表2 2组疗效比较

2.3 治疗前后细胞免疫功能比较

2组治疗前各项细胞免疫功能指标比较差异无统计学意义；治疗后观察组CD3+、NK、CD4+/CD8+指标水平高于对照组，CD4+CD25+指标水平低于对照组，差异均有统计学意义。见表3。

表3 2组细胞免疫功能比较

2.4 毒副反应比较

2组消化道反应、周围神经毒性反应比较差异无统计学意义；观察组骨髓抑制、肝功能损害发生率低于对照组，差异有统计学意义。见表4。

表4 2组毒副反应比较 [例(%)]

3 讨论

卵巢癌以上皮性卵巢癌最为多见，占比近70%。病因不明，与遗传、生育及内分泌等因素均有密切联系[6]。且该症早期症状隐匿，难以于早期诊断、筛查并及时治疗，患者经确诊多已发展至晚期[7-8]。目前医学界多采用手术辅以化疗手段对病情加以控制，临床中以TP化疗手段最为常见，可有效杀灭患者机体内肿瘤细胞，配合手术可一定程度上达到治愈的效果，从而延长患者生存期[9]。但患者术后多出现免疫抑制、肝功能异常等严重不良反应，耐受性差，患者由此感染其他病症几率增加，患者生存质量下降[10]。随着医疗水平不断发展，细胞免疫治疗逐步在卵巢癌治疗领域应用。

DC-CIK细胞免疫治疗属过继性免疫疗法，指从患者自身外周血中离心分离提纯DC及CIK细胞，进行体外活化、增殖并输送回患者机体的过程，可直接对肿瘤细胞进行有效灭杀或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，激发患者免疫机制、增强免疫功能[11-12]。其中，DC即树突状细胞，其功能在于识别抗原、激活获得性免疫系统增殖及防御功能；作为机体专职抗原呈递细胞，可诱导产生效应T细胞并使T细胞迁移至肿瘤区域发挥效用，可显著提高抗肿瘤活性。CIK即细胞因子诱导的杀伤细胞，其功能在于有效杀伤肿瘤细胞；通过多种细胞因子的释放及自身细胞毒性，可间接对肿瘤产生抑制，并诱使肿瘤细胞凋亡[13]。

朱颛顼等[14]认为DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗治疗卵巢癌，可增强患者细胞免疫功能，降低不良反应发生率，提高疗效。本研究结果显示观察组细胞免疫功能指标中CD3+、NK、CD4+/CD8+水平均高于对照组，而CD4+CD25+低于对照组，说明DC-CIK细胞免疫治疗联合TP治疗卵巢癌要优于单一TP治疗，可提升患者细胞免疫功能，改善患者自身抗肿瘤能力。治疗后的毒副反应如骨髓抑制可造成患者免疫力下降、贫血等不良后果，肝功能损害可导致代谢功能紊乱及肝脏解毒功能下降，观察组骨髓抑制及肝功能损害毒副反应低于对照组。此外TP化疗与DC-CIK细胞免疫治疗存在一定的拮抗性和独立性[15]，免疫细胞受化疗影响可引发非特异性增殖细胞凋亡，降低DC-CIK细胞免疫治疗疗效；且TP化疗引发的细胞凋亡属于非炎性过程，可抑制T细胞抗原表达，出现耐受性，对此，要合理调整两者治疗时间，交替进行。

综上所述，细胞免疫联合化疗治疗晚期卵巢癌是可行的，疗效确切且安全性高，可提高患者细胞免疫功能，降低毒副反应。