生物制剂在炎症性肠病治疗中的应用分析

王蓉，唐源

【提要】 炎症性肠病（IBD）是一组慢性复发性非特异性肠道炎症性疾病，其病因复杂、发病机制尚不完全清楚。IBD病程迁延、反复发作、预后不佳，IBD常规治疗药物主要包括5-氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂。近年来随着对IBD研究的深入，生物制剂在IBD的治疗中起着关键作用。本文主要对生物制剂在IBD治疗中的应用加以综述。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD），是一类可引起肠内及肠外（骨关节、眼、皮肤、肝脾等）病变、甚至演变成癌的疾病［1］。基于目前研究数据，发现IBD在欧美国家的发病率最高可达29.3／10万人年［2］，高于亚洲国家。近年研究表明亚洲国家IBD发病率也在逐渐升高，我国IBD发病率为1.74／10万人年，其中UC发病率为1.18／10万人年，CD发病率为0.4／10万人年［3］。IBD常规治疗药包括5-氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂。这些药物存在临床疗效不佳、病情易反复、手术率高等缺陷。近年来，随着IBD内镜下黏膜愈合治疗目标的提出，针对IBD治疗靶点生物技术的发展，一些新型生物制剂，作为一种高效、安全、方便的治疗药物，从根本上控制肠道炎症病变，很大程度地提高了IBD患者的临床疗效及预后，同时也改变了IBD肠外表现治疗现状［4］。生物制剂目前在国内运用率并不高，根据国内一项IBD流行病学调查研究［5］，国家卫生统计局初步估算我国IBD患者生物制剂使用率仅约5.06%，明显低于欧洲CD患者使用率33.8%及UC患者使用率12.9%［6］。

1 生物制剂的作用机制

目前普遍认为，IBD的发病机制是在易感基因和环境因素的作用下，肠黏膜对各种刺激因素产生持续、过激的免疫应答，致使肠道黏膜处于高敏状态，体内免疫和肠道共生菌群失衡［7］，免疫细胞就会对外界抗原产生免疫应答并分泌细胞炎性因子，促进肠黏膜慢性损伤，并逐渐导致各种并发症［8］。近年来，随着生物技术的发展，针对T细胞、细胞因子和自身抗体等免疫因素，研发出有关肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素、整合素受体等生物制剂以及小分子靶向口服药物，它们通过不同的作用途径与各种致炎因子结合，有针对性地拮抗相应免疫应答过程，从而抑制炎症反应产生，有效保护胃肠黏膜。

2 生物制剂的临床疗效

2.1 肿瘤坏死因子抑制剂

TNF-α是肠上皮细胞免疫反应的核心细胞因子，抗TNFα生物制剂可阻断TNF与肠黏膜细胞相应受体的结合，从而抑制炎症反应通路。英夫利昔单抗（infliximab，IFX）是一种人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体。适应证包括UC、非狭窄非穿透型CD、瘘管型CD、儿童及青少年CD、肠切除术后CD［9］。大量研究发现IFX在中重度UC及CD的治疗中可有效缓解并维持治疗效果，但长期使用易导致严重感染等不良后果。Hossain等［10］纳入200例IBD患者进行为期3.4年的前瞻性研究发现，患者在IFX治疗的期间内类固醇用量从51%减少到10%，同时还有效地改善了患者疾病活动度以及降低了手术率，很大程度上提高了患者的生活质量。国内一项纳入1090例IBD患者的系统回顾及Mata分析［11］显示：IFX治疗组临床缓解率为60.91%、黏膜愈合率为38.10%，均明显高于非IFX 治疗组的临床缓解率45.68%及黏膜愈合率25.54%。IFX治疗组不良反应发生率为10.11%，明显低于非IFX治疗组的25.83%，不良反应主要包括胃肠道反应、过敏反应、肝肾功能异常、肺炎、霉菌感染等。此外，Harbord等［12］研究发现IFX对于瘘管型CD及并发肠外表现的IBD患者具有确切疗效。阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）是一种全人源化IgG1单克隆抗体，免疫原性相对较低，过敏反应、输液反应的发生率也相对较低。ADA对中重度活动期UC的诱导缓解、黏膜愈合也具有较好的疗效，且未增加感染的发生。一组研究数据分析显示ADA治疗过程中机会性感染、新生肿瘤及淋巴瘤的发生率较低，分别为0.2%、0.7%及＜0.1%［13］。另外，国外一项新的研究显示：ADA在治疗和缓解IBD病情时，还对肠道菌群有正向调节作用［14］。戈利木单克隆抗体（golimumab）也是一种全人源化的IgG1单克隆抗体，主要用于中重度UC的治疗。研究表明，戈利木单抗可显著提高临床应答率、临床缓解率以及黏膜愈合率，中重度UC治疗组和安慰剂组严重不良事件发生率分别为3.0%和6.1%［15］。目前Taxonera等［16］研究表明，在中重度活动期UC治疗中，戈利木单抗的早期剂量优化可诱导延迟反应和长期临床获益。赛妥珠单克隆抗体（certolizumab pegol，CZP）是一种聚乙二醇人源化的单克隆抗体，具有更长的血浆清除半衰期，用于常规治疗反应不佳的中重度CD。在莫斯科临床研究中心一项关于CZP对CD患者的研究中发现［17］，在长达6个月甚至更久的CZP治疗中，第54周内镜反应和内镜缓解率维持在46.2%和30.1%的患者中，黏膜完全愈合；部分肛周病变患者，瘘管缓解、甚至闭合；也有部分患者出现免疫失应答。目前大量研究发现英夫利昔单抗和戈利木单抗在诱导和维持临床缓解方面疗效相当，而赛妥珠单抗却对CD免疫失应答患者表现出较好的临床疗效。对于从未接触过生物制剂的IBD患者，建议优先选择英夫利昔单抗和阿达木单抗。此外，有研究表明联合免疫抑制剂治疗IBD的患者临床疗效优于较接受抗TNF-α单药治疗，但后期肿瘤发病风险分别是HR＝6.1和HR＝1.9［18］。虽然抗TNF生物制剂对IBD的治疗是有效而显著的，但是10%～40%的IBD患者对TNF-α抑制剂表现为原发性免疫无应答［19］，治疗过程中也会出现一定比例的严重感染、肿瘤、自身免疫性反应、皮肤损害以及神经血液系统的损害等不良事件，使其在临床的应用受到一定限制。

2.2 整合素受体拮抗剂

整合素是由α和β亚基组成的一种异二聚体糖蛋白跨膜受体，可介导细胞的黏附、信号转导和迁移。整合素受体拮抗剂在IBD的运用中则是通过拮抗a4β7整合素与肠黏膜血管地址素细胞黏附分子1（mucosal addressin cellular adhesion molecule-1，MAdCAM-1）相结合，从而抑制炎性细胞聚集活化，防止其迁移至肠道组织，减轻炎症反应。那他珠单抗（natalizumab）作为一种重组人源化IgG4单克隆抗体，虽可诱导和维持CD临床缓解，但同时会导致进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）风险增加，故在2005年已退出市场。随后，维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）于2014年在欧美国家获批上市。维得利珠单抗是重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，独特作用机制在于阻断α4β7 T细胞的肠道运输，从而抑制肠道炎症反应。法国Amiot等［20］炎症性肠病治疗组的一项前瞻性队列研究，共纳入294例中重度IBD患者，经过静脉输注VDZ治疗，6周后UC及CD患者临床缓解率分别为32%及31%，30周至54周期间内镜下评估UC和CD患者黏膜愈合率分别为54.8%和29.8%，其局限性在于评估数量及病情活动期评估频率不够。在瑞典Eriksson等［21］一项纳入246例难治性IBD患者的前瞻性研究，VDZ治疗52周时CD和UC的临床缓解率分别为59%和64.1%，研究表明维得利珠单抗治疗难治性IBD患者长期效果显著。Card等［22］临床试验通过对糖皮质激素、免疫抑制剂、抗TNF-α抗体治疗无效或不能耐受的中重度UC患者进行VDZ维持治疗，也证实了对UC患者临床缓解率及黏膜愈合率有显著疗效。Gut［23］上发表的一篇关于VDZ安全性的研究显示，维得利珠单抗治疗IBD的感染、肿瘤风险较低，甚至比安慰剂组更低。同时VDZ无PML风险，不增加肿瘤的发生［24］，也无严重的机会性感染风险，具有良好长期有效性及安全性［25］。维得利珠单抗作为具有肠道高选择性的新型生物制剂，对于中重度IBD患者的肠道黏膜病变具有较好的临床治疗效果，且对UC的疗效优于CD；现有报告称维得利珠单抗对于IBD导致的肠外表现（如关节病变、眼部病变、结节性红斑、银屑病等皮肤病变）也有一定疗效［26］，但其起效较为缓慢，达到临床应答的时间至少为2周。目前关于VDZ在IBD的治疗上展现出较好的应用前景。

2.3 白细胞介素拮抗剂

IL-12和IL-23能够通过刺激辅助性T细胞（Th1、Th17、Th22细胞）增殖从而导致肠黏膜及全身多个组织器官急性炎性损伤［27］，此外还可促进ILC1和ILC3互相转化，导致肠道慢性炎性损伤。乌司奴单抗是抗白介素12／23因子制剂的代表药物，能够通过与二者共有的p40亚单位结合，阻止IL-12／23与细胞表面的相应受体结合而拮抗肠内外炎症反应。Feagan等［28］关于不同剂量乌司奴单抗对于经传统药物治疗失败的中重度CD患者的疗效观察中发现，6周后治疗组临床应答率可高达55.5%，显著高于安慰剂组28.7%（P＜0.001）。Sands等［29］研究显示约43.8%的UC患者在乌司奴单克隆抗体治疗44周时达到临床缓解。Lee等［30］研究表明，乌司奴单抗还可诱导缓解肛周病变，CD合并肛瘘患者1年临床缓解率约23%。Hanauer等［31］一项关于乌司奴单抗安全性方面试验显示，156周后治疗组严重感染发生率与安慰剂对照组相当，恶性肿瘤的发生率较低，甚至低于IFX或非生物制剂治疗组［32］，提示乌司奴单抗长期维持治疗严重不良反应发生率较低。乌司奴单抗对于IBD引起的肠外表现（如银屑病）也显示出了长期安全性［33］，能有效提高病人的生存质量、缓解IBD患者的临床症状以及减少住院率和手术率。乌司奴单抗起效快、疗效显著、长期安全性较高，目前是中重度CD患者（尤其是伴有肠内外表现的活动期CD患者）的一线生物制剂。

2.4 其他小分子靶向口服药物

小分子靶向口服药物是指化学合成、相对分子质量＜1 000的有机化学物质。目前主要有JAK抑制剂和1-磷酸鞘氨醇受体（sphingosine-1-phosphatereceptor，S1PR）调节剂这两大类。JAK共有4种亚型，即JAK-1、JAK-2、JAK-3、酪氨酸激酶2（TYK-2）。JAK抑制剂是一种全新的小分子口服制剂，可通过阻断细胞内炎症反应通路而发挥抗炎作用；JAK抑制剂可竞争性结合ATP与激酶结构域催化位点，抑制JAK磷酸化和STAT激活，从而抑制多种细胞因子进行细胞内信号转导。1-磷酸鞘氨醇受体调节剂可抑制T淋巴细胞从胸腺、淋巴结等部位迁出，从而抑制炎症反应。严格意义上讲，小分子靶向口服药物不属于生物制剂范畴，但两者均属于新的靶向药物。目前上市的JAK抑制剂主要包括托法替尼和非戈替尼，其中托法替尼主要抑制JAK-1／JAK-3，而非戈替尼则选择性抑制JAK-1。托法替尼对中重度UC有一定治疗效果，但不良反应较多，且毒副作用与其剂量呈正相关。JAK抑制剂临床运用较少且运用时间较短，治疗IBD患者的安全性仍需长期监测。S1PR调节剂具有口服方便、半衰期短、无免疫原性等优点。但也会出现带状疱疹、一过性心动过缓、房室传导阻滞、白细胞减少症等不良事件［34］。目前关于S1PR调节剂对IBD的治疗尚不成熟。此外，美国已经批准上市的免疫检验点抑制剂（ICI）也是治疗IBD的靶向药物制剂，这类药物通过促进T淋巴细胞存活和抗肿瘤作用，可激活免疫系统，但同时也可能导致炎症和自身免疫性疾病［35］。目前虽然免疫靶向药物在IBD治疗中也展现了良好的运用前景，但是由于这类药物在IBD治疗中的研究尚少，不足以评估其临床疗效及安全性，仍需进一步试验研究。

3 生物制剂的药物风险评价

生物制剂常见的药物不良反应包括过敏反应、感染（包括EB、CMV、结核感染、败血症等）、输液反应、恶性肿瘤、自身免疫反应、神经系统不良事件、充血性心力衰竭以及肝胆损伤等，虽然发生概率高低不等，但不容小觑。除了药物不良反应之外，生物制剂在儿童、老年人、妊娠妇女等特殊人群的临床疗效及安全性也是风险评估中极其重要的一部分［36］。研究表明，IFX、ADA及CZP对于诱导改善和维持缓解中重度儿童CD患者的生长发育障碍有一定疗效，但是感染、过敏反应、神经系统损害等严重不良事件发生率与成年人相当［37］。目前国内临床获批的只有英夫利昔单抗。由于儿童的特殊性，有关生物制剂未能进一步临床试验研究及推广。早期认为IFX在IBD妊娠妇女整个孕期均可使用，最近有研究表明IFX在妊娠中晚期胎盘通过率明显增高［38］，且药物清除时间相对于ADA更加延长［39］。因此为了新生儿的安全起见，建议孕中晚期应减少药量或谨慎使用。Julsgaard等［40］研究表明，VDZ导致妊娠期流产、胎儿畸形及发育障碍、新生儿感染风险等不良事件的发生概率与IFX无明显差异，但药物胎盘通过浓度均低于IFX及ADA。目前乌司奴单克隆抗体及CZP在妊娠期运用的临床研究更少，安全性循证医学证据不充分，关于这些生物制剂能否运用于妊娠IBD妇女有待进一步研究［41］。老年IBD患者由于基础疾病较多、体质较差、多种药物抵抗、感染及肿瘤发生风险较大，生物制剂使用的有效性及安全性更应重点关注。生物制剂在IBD维持治疗中免疫无应答、药物继发失效、抗-抗体产生等问题也是需要评价的风险指标。现有文献报道抗TNF-α制剂维持治疗中抗-抗体发生率约10%～20%，而乌司奴单抗和VDZ维持治疗中抗-抗体发生率相对较低，分别为2.3% 和3.9%［42］。IBD患者生物制剂的使用还可增加肿瘤发生风险，故需对高危人群进行定期的筛查和有效预防。IBD患者因多种原因导致机体免疫力低下，生物制剂的使用会使病毒［43］、细菌、寄生虫和真菌等机会性感染的发生率增高［44］，从而导致IBD病死率增高。特别是在目前新冠病毒影响下，对于一些高风险地区的IBD患者，由于机体本身免疫功能紊乱或生物制剂后免疫功能抑制，有可能增加SARS-CoV-2感染的风险［45］。因此，部分生物制剂的使用，如IFX的使用可能会削弱患者对新冠病毒的保护性免疫反应，在此类药物治疗期间必须严格进行血清学检测和病毒监测［46］。另外，我国炎症性肠病专家小组也指出对于一些合并严重感染的且正在使用生物制剂治疗的IBD患者可考虑停用生物制剂，可考虑其他方案替代治疗［47］。因此，对于正在接受生物制剂治疗的IBD患者，应注意筛查常见的机会性感染病原体，并且综合考虑各类危险因素，采取个体化措施以降低感染发生率。此外，还需评估生物制剂运用的经济学成本，分析成本-效益比。美国研究显示［48］，对于活动期中重度CD患者初次运用生物制剂治疗IFX具有绝对的成本-效益优势，其次是ADA，而后是乌司奴单克隆抗体。但对于经上述药物治疗失败的中重度活动期CD患者而言，运用VDZ治疗长期疗效佳且总花费最低，成本-效益最优［49］。因此，选择生物制剂治疗时，应综合考虑临床疗效、药物风险以及费用成本等问题，同时兼顾患者意愿以及最终治疗目标。

4 小结与展望

随着对IBD发病机制越来越清晰的认识，IBD治疗正进入“精准”治疗的新时代。生物制剂作为一种针对免疫应答环节的靶向治疗药物，开创了IBD生物疗法的新时代。此类药物弥补了传统药物治疗的缺陷，更加安全有效地改善患者的肠道慢性炎症反应，从根本上改变疾病的预后，为治愈IBD给出新希望。目前生物制剂在IBD治疗中显示出较好的临床疗效及临床应用，而且部分生物制剂对于改善IBD患者的肠外表现及维持肠道菌群平衡也有一定的疗效，其中维得利珠单抗还被推荐成为UC治疗的一线生物制剂用药，阿达木单抗在CD治疗中展现较好效果。同时，关于各种生物制剂诱发的严重不良反应也不容忽视。因此，开展有关生物制剂的药物治疗监测，可以更好地判断治疗疗效以及预防不良事件。此外，在选择生物制剂治疗方案时应结合患者的利益和风险比，综合考虑并尽量个体化，以便给患者提供最佳治疗方案。目前生物制剂在国内的整体运用率不高，国内相关研究及临床试验尚少，生物制剂在我国IBD患者广泛运用的循证医学证据仍不足，其长期使用的安全性尚待进一步考证。关于IBD生物制剂的治疗仍需更加深入地探索与发现。相信随着生物技术的不断发展以及对IBD的深入认识，未来可以弥补这些不足，为IBD患者带来更大福音。