中性粒细胞与淋巴细胞比值及体重质量指数对急性胰腺炎严重程度预测价值的研究进展

张罗姚，蒲柯，杨国栋

【提要】 急性胰腺炎（AP）是一种常见的炎症疾病，其中重症急性胰腺炎因全身炎症反应综合征而发病迅速，死亡率高。因此，寻找早期指标来预测疾病的严重程度具有临床意义。目前，临床上常用的评估急性胰腺炎病情的评分系统有Ranson评分、CTSI评分、急性生理与慢性健康（APACHE）评分系统及急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）等，但大部分都过程繁杂，操作困难。因此特别需要简单、经济、可量化的标记。近几年来，大量研究表明中性粒细胞与淋巴细胞比值、体重质量指数能有效预测急性胰腺炎的严重程度，本文围绕中性粒细胞与淋巴细胞比值、体重质量指数对急性胰腺炎严重程度预测价值的研究进展做一综述。

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由多种病因引起的胰酶激活而引起的胰腺局部或全身的一种炎症反应，全球发病率为34／10万［1］。胆结石、高甘油三酯血症、酒精是其三大病因。AP有可变的临床病程，大多数患者病情轻微，恢复较早［2］。但有15%～20%的患者可发展成以持续性器官衰竭为特征的重症急性胰腺（severe acute pancreatitis，SAP），死亡率高达36%～50%［3］。因此，早期发现有严重倾向的患者并进行有效干预，可大大改善患者预后。近几年来，利用Ranson评分系统、CTSI评分、急性生理与慢性健康评分（acute physiological and chronic health scoring system，APACHE）、急性胰腺炎严重程度床边指数（bedside index of acute pancreatitis severity，BISAP）等评分体系可较早实现对AP患者疾病严重程度的评估［4］，但由于其参数多、费时、没有普遍采用的标准等缺陷，在实际应用中具有一定的局限性。因此，特别需要简单、经济、无创和定量的预测因子来进一步完善评分系统，以改善临床结果。近年来有大量研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、体重质量指数（body mass index，BMI）对预测AP的严重程度具有更好的价值［5－7］，本文就NLR、BMI对AP严重程度的预测价值的研究进展做一综述。

1 NLR与AP的关系

1.1 中性粒细胞与AP的关系

中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞／巨噬细胞和树突状细胞等参与了AP的进展［8］。胰蛋白酶激活、白细胞募集和微血管灌注受损是AP病理生理学的主要组成部分。多项研究已证实白细胞计数（white cell count，WBC）差异作为多种良性炎症和恶性疾病的不良预后指标具有重要意义。中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞是WBC的重要组成部分［5］。中性粒细胞是人体中数量最多的白细胞，被认为是对抗微生物的第一道防线。Merza M等［9］首次证明了中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophil extracellular traps，NETs）在SAP的病理生理学中起重要作用。众所周知，胰蛋白酶原活化是AP病理生理学的重要特征，体内异常激活的胰蛋白酶原通过对胰腺组织自动消化而造成损害［10］。而NETs可增强腺泡细胞中胰蛋白酶的激活［9］。有研究表明信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是腺泡细胞中重要的信号分子［11］，而NETs恰好是STAT3活性的有效诱导剂。据报道中性粒细胞来源的基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）也是腺泡细胞中胰蛋白酶激活的强大诱导剂［12］。Merza M等［9］研究发现抑制NETs生成会降低血浆中MMP-9的水平，这可能也解释了NETs在AP中的病理作用。中性粒细胞的过度募集是SAP炎症进展的中心，将导致大量细胞迁移至炎症部位，并分泌一系列炎性细胞因子（如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α）、蛋白水解酶（髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、胶原酶）和活性氧释放到循环中，增强器官毛细血管的渗透性，导致持续的炎症反应和局部组织损伤，从而介导远程多器官损伤或衰竭［5，10］。因此，可以看出中性粒细胞在SAP的局部组织破坏和全身并发症的发生中起着关键作用，中性粒细胞数量的降低预示着炎症的转归。

1.2 淋巴细胞与AP的关系

除了先天性免疫细胞，适应性免疫细胞在AP的发展中也起着重要的作用［10］。继发性感染是AP的致死因素，淋巴细胞在这种疾病的免疫反应中充当主要的免疫介质。淋巴细胞减少主要导致免疫抑制，并促进细菌的侵袭和生长。淋巴细胞减少症是一种外周淋巴细胞计数低于1.0～1.5×109／L的病理状态［13］。Warny等［14］的一项涉及98344名普通人群的前瞻性队列研究表明，淋巴细胞减少症是感染和住院的独立危险因素。并且淋巴细胞减少症患者与感染相关的死亡风险增加了1.7倍。在Wei等［15］的实验中发现AP组的白细胞数量明显高于正常对照组，但循环淋巴细胞（（T细胞、B细胞、自然杀伤细胞）总数明显低于正常对照组。Takeyama等［16］研究表明AP中淋巴细胞减少的主要原因是细胞凋亡。而外周免疫系统中的B淋巴细胞及T淋巴细胞的分化、成熟、激活和凋亡主要通过Fas／FasL信号调节。Pinhu等［17］发现淋巴细胞绝对值减少可能与CD8＋T细胞的凋亡有关，这个过程是通过Fas／FasL信号通路实现的。同时，Qin等［18］也通过实验得出了Fas的表达水平与AP的严重程度和免疫状态有关，Fas的过度表达可能导致免疫抑制和败血症的发生这一结论。因此，当循环淋巴细胞的减少时，AP患者的体液和细胞免疫反应均受到不同程度的抑制，可能发生继发感染。而持续的淋巴细胞数量减少往往也预示预后不良。

1.3 NLR对AP严重程度的预测价值

NLR综合了免疫途径中两种相反且互补的成分，代表了炎症激活因子中性粒细胞和炎症调节因子淋巴细胞之间的平衡［19］。Zahorec等［20］首次使用NLR指数来反映中性粒细胞和淋巴细胞之间的平衡，并作为炎症标志物来评估危重患者的全身炎症反应，其预后价值已被广泛用于各种临床疾病，如炎症、心血管疾病和肿瘤等。越来越多的研究表明，NLR在预测AP的严重程度方面优于其他血清标志物。Mubder等［5］根据住院过程和临床结果，将患者分为复杂组和非复杂组，通过观察两组患者NLR在入院时以及24 h和48 h的动态变化发现复杂组的NLR持续高于非复杂组，NLR的最佳临界点值为10.5。此外，NLR显示出与AP严重程度的显著相关性，预后良好的患者NLR值正常化，而预后较差和持续器官衰竭的患者NLR值持续升高。Kolber等［21］的研究也发现NLR与降钙素原和IL-6浓度呈强正相关。而降钙素原、IL-6早已被证明是感染及败血症的可靠标记物，有助于预测AP感染坏死。也有部分学者争对AP病因进行了更深入的研究。Huang等［19］首次证明NLR在预测高脂血症性急性胰腺炎的严重程度方面比WBC更为敏感和准确，而WBC更适合于预测胆源性AP严重程度。而两者对于酒精性AP的严重程度均无预测意义。除此之外，还有学者将NLR与评分系统结合起来进一步论证NLR的预测价值。Wang等［22］回顾性研究了110例高脂血症性急性胰腺炎患者，发现APACHE评分≥8分和Ranson标准评分≥3分的患者伴随着NLR显著增高，并且出现器官衰竭的患者和SAP患者伴有高NLR。对于死亡率方面，在Li等［23］的一项将死亡率和AP严重程度分别作为主要和次要观察指标的回顾性研究中发现NLR是这个患者队伍中最有效的总生存率指标，ROC曲线下面积为0.804，最佳临界值为16.64，对应的敏感性为82.4%，特异性为75.6%。而Xing等［3］也进一步论证了BISAP评分和NLR可能是AP严重程度和死亡率的早期决定因素。总之，目前大量研究表明NLR在预测AP的严重程度方面具有显著优势，可以准确地对AP患者进行早期的风险分层，从而进行更有效的早期干预。

2 BMI与AP的关系

2.1 生理机制

全球AP发病率的上升与全球肥胖症的流行同时发生，由此可看出较高的BMI可能是AP的一个独立、潜在且可预防的危险因素［24］。目前BMI和AP之间的具体机制尚不完全明确，有如下几种可能的机制。首先，肥胖诱导的促炎和抗炎反应之间的失衡是肥胖者AP恶化的机制之一。脂肪组织被认为是促炎细胞因子的重要来源，包括肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6［25］。当发生AP时，肥胖患者胰腺周围和胰腺内增加的脂肪组织会释放大量促炎细胞因子，进而激活SIRS级联反应，导致多系统器官衰竭的风险增加［25］。并且脂肪组织释放出的甘油三酯被胰腺脂肪酶水解成有毒的不饱和脂肪酸，可能直接导致胰腺和胰周组织坏死，从而放大炎症反应［26］。其次，肥胖者易患一些与不良生活方式息息相关的慢性疾病，如糖尿病、高血压、高脂血症以及系统性动脉粥样硬化等［24］。动脉粥样硬化可引起胰腺微循环功能障碍，从而增加组织缺血，进而发展为胰腺感染［27］。此外，肥胖者容易出现肺容量降低，换气不足及缺氧等一系列呼吸问题［28］。而AP通常也会影响肺功能，可能导致呼吸问题进一步加重，并发急性呼吸窘迫综合征和胸腔积液的风险随之增加［29］。最后，低BMI的个体常伴随较差的营养状况和免疫力，更容易受到环境毒素的影响，因此对胰腺炎症有更高的敏感度。

2.2 BMI在AP中的预测价值

肥胖是全世界主要的公共健康问题之一，现已成为各种疾病的主要危险因素，如糖尿病、心血管疾病、某些癌症、肾脏疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、痛风、骨关节炎和肝胆疾病［30］。BMI是衡量肥胖最常用的方法，表示身体的整体脂肪量，计算方法是体重（kg）除以身高（m）的平方。BMI按世界卫生组织（WHO）分类分为：体重过低（＜18.5 kg／m2）、正常体重（18.5～24.9 kg／m2）、超重（≥25 kg／m2）、肥胖前期（25.0～29.9 kg／m2）、Ⅰ度肥胖（30.0～34.9 kg／m2）、Ⅱ度 肥胖（35.0～39.9 kg／m2）和Ⅲ度肥胖（≥40.0 kg／m2）。近年来，AP伴有高BMI的临床病例越来越多，因此许多研究将AP与肥胖联系在了一起。Yu等［31］的实验证实了高BMI是高脂血症性急性胰腺炎患者发展为SAP的危险因素，优势比为1.597。在最近的一项荟萃分析［32］中发现，BMI＞25 kg／m2的人患SAP的风险增加近3倍，并且SAP患者的平均BMI往往更高，而BMI＜18.5 kg／m2对AP严重程度无显著影响。对于死亡率，BMI＞30 kg／m2会增加近3倍死亡风险，而＜18.5 kg／m2的AP患者的死亡率也几乎是正常人的2倍。而日本学者的一项研究表明BMI≥25 kg／m2与死亡率显著升高相关，其可作为一个不良预后的指标［33］。还有部分学者争对病因进行了更为细致的研究。在一项涉及512928名普通人群的大型队列研究中发现，当BMI≥25 kg／m2，BMI与AP的风险呈正相关，且患胆囊性AP的风险更大；当BMI＜25 kg／m2时，BMI与非胆结石相关AP呈负相关，与胆源性胰腺炎无相关性［34］。Yang等［35］证实了腹内压和BMI是SAP的危险因素，并提出将两者结合起来构建的新模型能更敏感、更特异、更准确地预测AP的严重程度。由此可看出，BMI可作为预测AP严重程度及死亡风险的有效指标，并且对于预测AP患病风险也有一定意义。

3 研究的局限性

目前，大量研究表明NLR及BMI可作为快速预测AP病情严重程度的可靠指标，但仍然不能忽视这些研究所存在的局限性。首先，尽管大多数研究调整了影响NLR及BMI水平的多个重要因素，但仍有潜在混杂因素未被校正。如未考虑NLR、BMI也直接受到高血压、高血糖及高甘油三酯血症的影响，而高血脂正是AP的一大病因。第二，NLR有随时间变化的趋势，其动态变化可能会影响结果的可靠性。第三，BMI通常仅在入院时测量一次，由于回归稀释效应，实际相关性可能被低估。第四，虽然研究的纳入标准严格按照诊断标准设定，但大部分是回顾性的单中心研究，队列规模较小，因此研究结果的应用也会受到限制。总之，现有的大量证据均支持NLR、BMI可作为预测AP严重程度的可靠指标，但为了客观地评估这些参数的意义，需要对更大的患者队列进行多中心前瞻性研究。

4 小结与展望

NLR可以通过常规血液测试轻松获得，BMI也只需简单的测量及计算，均无其他技术要求且价格相对便宜，但它们区别于其他预后标志物的最大好处是在紧急检查中快速确认结果，这将大大有助于对AP患者的早期识别，以便能够进行快速干预，有效改善患者预后，缩短病程及减小经济负担。此外，NLR及BMI测量是非侵入性的，其广泛使用可能有助于减少一些用于各种疾病诊断及评估预后的侵入性操作（如：内窥镜检查和活检），这对于医疗设施有限的某些地区尤为重要。然而，目前用于早期评估AP严重程度及预后的理想生化指标尚未确定。此外，NLR及BMI的截止值和参考范围未得到统一，再加上临床医生对这两个参数未予足够的认识及重视，因此NLR及BMI并未在临床工作中得到广泛应用。虽然越来越多的证据证明NLR及BMI的实用性和巨大的预测潜力，但仍需要进一步的大样本前瞻性多中心研究以验证其有效性，应采取具体步骤来定义NLR及BMI作为预后评估的标准，并进一步了解NLR、BMI与急性胰腺炎预后的病理生理学机制。