生物制剂时代炎症性肠病的外科治疗

刘 威,周 伟

刘威,周伟,浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科/炎症性肠病中心 浙江省杭州市 310016

刘威,研究方向为胃肠道肿瘤及炎症性肠病的外科治疗.

0 引言

炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）是一种慢性非特异性肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）.其主要治疗方式为药物治疗，自从1991年第一种生物制剂抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）制剂英夫利西单抗（IFX）用于治疗CD以来，生物制剂应被广泛应用于临床.目前临床所应用的生物制剂主要有三类:抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体（包括英夫利昔单抗、阿达木单抗及其类似物）、抗白介素（IL）-12/23抗体（乌司奴单抗）、新型整合素拮抗剂（维得利珠单抗）三类.尽管IBD的治疗已经进入生物制剂时代，外科手术仍然是IBD治疗中不可或缺的一环.且随着越来越多的患者接受生物制剂治疗，外科手术也需适应生物制剂时代对疾病产生的影响.

1 克罗恩病

1.1 生物制剂与手术率及适应证 尽管CD的药物治疗一直进步，仍有60%-80%的CD患者将要接受手术治疗.一项荟萃分析显示，CD患者在诊断后的1、5和10年的手术风险分别为14%、28%和39%[1].这个比例随着生物制剂的使用，呈现下降趋势.研究显示接受英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗的患者在1年和5年的手术率分别为6.2%和24.9%[2].随机对照研究也证实相比于安慰剂，生物制剂可明显降低CD患者的手术率[3].最近一篇分析了2015年至2020年间接受生物制剂治疗的CD患者的研究表明，与未接受生物制剂治疗的CD患者（12.1%）相比，接受生物制剂治疗的CD患者的肠切除率（9.3%）显著降低[4].

随着越来越多的患者使用生物制剂治疗，整个CD患者人群手术比例是否下降则存在争议.一项回顾性研究显示，在生物治疗开始后的几年中，CD患者的1年和5年手术率分别为10%-20%和20%-35%[5，6]，与之前相仿.而在另一项回顾了21273例CD患者的研究中发现，腹部手术生率从1990-1995年的54%下降到1996-2000年的40%（P＜0.001），从2002-2008年的19%下降到2009-2014年的17%（P＜0.001）.而5年的再次手术率从1990-1995年的18.9%下降到1996-2000年的16.0%（P=0.009），2000年以后，手术率没有再出现明显下降[7].研究认为:随着生物机制的使用，CD患者5年的初次手术率有下降，但是再次手术率维持稳定.Sanjay的研究显示，随着生物制剂的上市，CD的手术率并没有明显的降低，反而医疗费用增加3倍，这或许跟生物制剂的使用不当有关[8].而加拿大的最新一项研究显示从1996年到2013年，每年生物制剂使用增加率为36.2%，每年的手术减少率为8.4%.虽然生物制剂的使用起到了重要作用，但是手术率减少是吸烟率降低，早诊断早治疗，患者教育程度提高综合因素的结果[9].由此可见虽然生物制剂广泛应用，手术仍然在治疗中占据重要的价值及地位.

随着生物制剂的使用，CD外科手术的指征（穿透、狭窄或耐药等）变化不明显，但急诊手术较之前减少明显，造口率较前下降.手术部位方面，小肠手术及右半结肠手术率大致不变，而左半结肠及直肠手术较前减少[10-12].

1.2 生物制剂与术后并发症 相较于其他腹部手术，CD患者围手术期并发症的发生率明显升高.并发症的危险因素包括低蛋白血症，腹腔脓肿，术前使用激素等.而术前使用生物制剂对手术安全性的影响存在一定争议.一些荟萃分析及随机对照试验取得了相反的结果，这可能跟不同的人群，缺乏精确定义的术前生物使用时间有关.一部分研究显示术前接受生物治疗的患者围手术期并发症的风险增加，尤其是感染性并发症[13，14].而更多的研究显示术前生物制剂不会增加术后并发症的发生风险.至于不同生物制剂对手术影响，目前的研究指出不同的生物制剂对于术后并发症的发生并无明显差异.ECCO指南提出:术前抗肿瘤坏死因子制剂、维得利珠单抗或乌司奴单抗不会增加CD患者腹部手术后并发症的风险，术前无需停止相关药物的使用[15].国内指南给出了相似的建议:对于迫切需要手术的患者，不能因为没有停用生物制剂或者停用时间不足而推迟手术，但应重视术前预康复[16].

生物制剂血清浓度可用于检测药物反应性及预测治疗结果.对于术前是否需要检测生物制剂药物浓度目前没有共识.一项研究发现术前血清中能否检测到生物制剂对术后并发症的发生没有差异，且并发症与血清药物浓度无关[17].而另一项研究则发现在可检测到生物制剂浓度的患者中，并发症风险随着血清药物浓度的升高而增加[18].本中心对于术前使用生物的制剂的患者不强制停止使用生物制剂及不常规检测生物制剂药物浓度.如果情况允许，可在使用生物制剂2-3 wk后手术，这样一方面有利于药物洗脱，另一方面可保证术后及时衔接下一周期生物制剂使用，避免重新诱导过程.

1.3 术后生物制剂使用 CD术后复发概率较高，90%的患者在1年内会有复发的迹象，生物制剂是目前预防术后复发最有效的药物.而关于术后何时开始生物治疗的研究有限.Lightner研究显示术后使用生物制剂并不会增加90 d内并发症及不良的发生率[19].随机对照研究也显示在术后启动早期治疗时，生物制剂对比安慰剂及硫唑嘌呤，不良事件风险没有明显增加[20].基于此美国胃肠病协会指南建议在手术后8 wk内进行生物制剂预防是安全的，部分复发风险高的患者可以在4 wk内开始治疗[21].

1.4 肛周手术与生物制剂 20%-40%的CD患者会出现肛周病变，其中以肛瘘、肛周脓肿及肛管狭窄为主要特征.其中约20%合并肛周疾病的患者需要接受手术治疗.在生物制剂应用之前，CD肛周疾病治疗措施主要包括手术引流、抗生素和免疫抑制剂.研究显示生物制剂治疗后瘘管闭合率及维持缓解率明显优于免疫抑制剂或安慰剂[22].且随着生物制剂的使用，肛周疾病所导致的直肠切除及造口率较前降低明显[23].指南建议使用IFX作为复杂性肛瘘的一线治疗药物，可减少肛瘘瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合[24].联合手术引流、非切割挂线和生物制剂可能是生物制剂时代CD合并肛瘘最好的治疗方法[25].

2 溃疡性结肠炎

2.1 生物制剂与手术率及适应证 溃疡性结肠炎目前以内科治疗为主，但仍有10%-30%的患者最终需要手术治疗.全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）目前是UC患者手术治疗的标准手术方式.UC的手术指征主要包括内科治疗无效的急重症UC，出现严重并发症（如中毒性巨结肠，大出血，穿孔等），慢性难治性UC及癌变等.随着生物制剂的使用，手术指征中急诊手术比例较前降低，而异型增生及癌变的手术比例较之前增加[26].对于生物制剂对于UC患者手术率的影响，研究结果证实使用生物制剂的患者手术率低于未接受生物制剂的患者（7.3%vs11.0%）[4].一项随机对照研究显示中重度活动性UC患者在54 wk的随访中，英夫利昔单抗治疗组结肠切除率为较安慰剂组降低明显（10%vs17%）[27].而对于长期手术率的影响，研究提示行英夫利昔单抗挽救治疗的激素难治性UC患者在3 mo时结肠切除率为29%，1年及5年的结肠切除率分别为36%及47%[28].慢性UC接受生物制剂治疗的患者，在随访近3年时结肠切除率为27%[29].一项基于人群的研究比较了生物制剂引入前后的结肠切除率，对比1992-1997年、1998-2005年和2006-2010年的UC患者，检查早期（诊断后＜90 d）和晚期（诊断后＞90 d）结肠切除率.早期结肠切除率从1992-1997年的1.5%下降到1998-2005年和2006-2010年的0.5%及0.3%;晚期结肠切除率分别为4.0%、5.2%和3.6%;后两组的生物制剂使用率分别为4.4%和10.6%[30]，显示随着生物制剂的使用，早期手术率降低，而晚期手术率变化不明显.这些研究结果提示:生物制剂可以降低重症结肠炎患者的结肠切除风险，尤其是早期手术风险;在最初对生物治疗无反应的人中，结肠切除术的比率明显较高，且绝大多数结肠切除发生在开始治疗后的前2年.另一个需要注意的问题是，生物制剂的使用使急诊手术减少，延迟了部分患者手术时间[31].但是延迟手术可能会增加术后并发症及死亡率[32]，所以内外科医师应该针对不同的患者做出个体化的评估和决策，在内外科转换治疗中把握平衡.

2.2 生物制剂与手术并发症及手术方式 生物制剂对于UC患者围手术期并发症的影响一直存在争议.一些研究显示术前使用IFX的患者围手术期早期并发症，尤其是感染性并发症及吻合口漏的风险增高[33，34].一项超过7000人的研究显示2005年之后UC手术的患者较之前手术的患者并发症发生率及死亡率更高，住院时间更长[34].另外一些研究则显示了相反的研究结果，提示术前使用生物制剂并不会增加围手术期并发症的发生率[35，36].基于以上尚有争议的结果，UC外科指南指出对于术前使用IFX的患者，不建议一期行全结直肠切除+储袋成型手术[37].

Gu的研究显示在接受二期手术的患者中，术前使用生物制剂患者1年内盆腔感染的发生率为32%，不使用生物制剂的患者为16%;而这种差异在一期行次全结肠切除的患者中不明显[33].基于这种情况，改良二期手术在UC手术中应用越来越多，即一期行结肠次全切除控制症状，二期行储袋成型肛管吻合.一些研究结果也证实，相比于传统二期手术，改良二期手术术后吻合口漏的发生率明显降低[38].除了IPAA外，回肠直肠吻合在经过严格的选择后也是可以选择的手术方式.回直吻合减少了术后并发症的发生风险，对生育功能影响较小，但是需要警惕直肠癌变风险及关注大便次数的控制[39].

3 结论

生物制剂的使用改变了IBD的治疗方式及管理策略，然而并没有实质性地降低手术在IBD治疗中的作用.而使用生物制剂患者的增多对外科医生提出了更多的挑战，手术时机的选择，围手术期管理及手术方案的制定都会影响患者的预后.针对不同的患者，选择合适的手术时机，制定合适的手术决策将会给患者带来更大的获益.