Oxazosulfyl类似物的合成及杀虫活性测定*

陈 祥，王新宇，高一星，刘东东，张 静，张立新

（沈阳化工大学 功能分子研究所 辽宁省绿色功能分子设计与开发重点实验室沈阳市靶向农药重点实验室，辽宁 沈阳110142）

Oxazosulfyl是2014年日本住友化学在一篇专利中公开了一种结构新颖的苯并噁唑类广谱型杀虫剂[1，2]，开发代号为S-1587。Oxazosulfyl的商品名为ALLESTM，CAS名称为2-[3-（乙基磺酰基）-2-吡啶基]-5-[（三氟甲基）磺酰基]苯并[d]噁唑，CAS登录号为1616678-32-0，分子式：C15H11F3N2O5S2。其化学结构式见下式：

日本的先正达公司，农药株式会社等对Oxazosulfyl类化合物的研究结果显示，这一类的化合物具有全新的杀虫作用机制，同时对于飞虱，斜纹夜蛾，蚜虫，小菜蛾等常见的害虫均具有良好的防治效果。Oxazosulfyl类化合物具有广阔的商业前景，研究意义重大[3-8]。

喹唑啉酮类化合物以及苯并三嗪酮类作为含氮杂环类的化合物，具有广谱的生物活性，在农药领域有着广泛的应用[9-13]；专利CN102341376中报道了喹唑啉酮类的化合物Lead compoundⅠ在300mg·L-1的质量浓度下，对神泽叶螨的致死率可达100%；专利CN105601577中公开的苯并三嗪酮类化合物[14]Lead compoundⅡ在100mg·L-1的质量浓度下对朱砂叶螨的致死率达到80%以上。

通过以上报道，本研究采用活性亚结构拼接原理，把先导化合物Ⅰ的Part A部分、先导化合物Ⅱ的Part B部分及先导化合物Ⅲ的Part C部分进行活性基团融合，设计、合成得到了全新骨架的Oxazosulfyl类似物（5个系列，共15个新化合物），通式见图1。

图1 目标化合物的设计思路Fig.1 Design idea of target compounds

1 合成路线

目标化合物的合成路线见图2。

图2 目标化合物的合成路线Fig.2 Syntehetic route of the target compound

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

CHEETAH型中压快速纯化制备色谱（天津博纳艾杰尔科技有限公司）；AVANCEⅢ600 MHz型核磁共振波谱仪（瑞士布鲁克科技有限公司）；ACQUITY QDa型质谱检测器（美国Waters公司）；R-300型旋转蒸发仪（RUCHI公司）；MP450型全自动熔点仪（济南海能仪器股份有限公司）。

3-氯过氧苯甲酸（工业品 国药集团化学试剂有限公司）；邻硝基苯甲酸（AR台州市嘉康化工有限公司）；邻氨基苯硫酚、原甲酸三甲酯，均为分析纯，上海麦克林生化科技有限公司；100～200目柱层析硅胶、300～400目柱层析硅胶（青岛海湾精细化工有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。

2.2 实验方法与步骤

2.2.1 目标中间体2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）的合成

（1）2-（乙硫基）苯胺（Ⅱ）的合成 向500mL单口瓶中依次加入5.00g（40.00mmol）邻氨基苯硫酚（Ⅰ）、8.50g（51.21mmol）Na2CO3以及100mL DMF，将反应瓶移至冰浴下搅拌溶解，待完全溶解后，在60mL滴液漏斗中加入7.50g（48.10mmol）碘乙烷，加30mL DMF稀释后，逐滴加入反应瓶中，搅拌20min；向反应液中依次加入150mL水和200mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水MgSO4干燥，过滤、减压旋蒸后，柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶4）得到5.51 g 2-（乙硫基）苯胺（Ⅱ），收率为90.03%。

（2）N-（2-（乙硫基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺（Ⅴ）的合成 称取邻硝基苯甲酸（Ⅲ）（5.00g，27.02mmol）于50mL单口瓶中，加入20mL反应溶剂氯化亚砜，油浴加热至85℃反应。3h后，将所得反应液减压旋蒸，得到粘稠红色油状液体，即为邻硝基苯甲酰氯（Ⅳ）。0℃下，向250mL单口瓶中依次加入上一步得到的2.00g（13.05mmol）2-（乙硫基）苯胺（Ⅱ）、1.65g（20.40mmol）三乙胺，用30mL DCM搅拌溶解，将2.42g（13.05mmol）邻硝基苯甲酰氯（Ⅳ）用20mL DCM溶解后加入滴液漏斗并逐滴加入反应瓶，不断搅拌30min；先往反应液中加入80mL水，再加入20mL DCM萃取，有机相经过干燥、过滤、减压旋蒸后，用柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到3.74g N-（2-（乙硫基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺（Ⅴ），收率为94.7%。

（3）2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）的合成 将上一步得到的3.74g（12.38mmol）N-（2-（乙硫基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺（Ⅴ）加入到250mL单口烧瓶，加入70mL的THF溶解，再向反应瓶中加入4.35g（374.24mmol）Zn粉，将2.72mL HAc缓慢滴入到反应液中，室温下搅拌1h；经过抽滤、减压旋蒸后，用柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到1.98g 2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ），收率为58.8%。

2.2.2 喹唑啉酮类目标物合成

（1）3-（2-（乙硫基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A1）将0.30g（1.33mmol）2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）加入到25mL单口烧瓶中，加入10mL原甲酸三甲酯溶解，油浴升温至105℃加入3D HAc，搅拌4h；减压旋蒸后，用柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到0.23g A1，收率为74.9%。

以类似的方法合成了B1，C1。

（2）3-（2-（乙基亚磺酰基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A2）向25mL的单口烧瓶中加入0.30g（1.06mmol）目标物A1，10mL DCM，将反应瓶移入冰浴中，慢慢加入0.18g（1.06mmol）的间氯过氧苯甲酸并不断搅拌1h；向反应液中加入15mL饱和Na2S2O3水溶液搅拌30min，加入10mL DCM萃取，有机层经过洗涤、干燥、过滤、减压旋蒸后，柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到0.19g A2，收率为60.8%。

以类似的方法合成了B2，C2。

（3）3-（2-（乙基磺酰基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A3）向25mL的单口烧瓶中加入0.30g（1.06mmol）目标物A1，10mL DCM，将反应瓶移入冰浴中，缓缓加入0.86g（5.00mmol）的间氯过氧苯甲酸连续搅拌30min；反应液中加入15mL饱和Na2S2O3水溶液搅拌30min，加入10mL DCM萃取，有机相经过洗涤、干燥，过滤，减压旋蒸后，用柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=2∶1）得到0.13g A3，收率为40.9%。

以类似的方法合成了B3，C3。

2.2.3 苯并三嗪酮类目标物合成

（1）3-（2-（乙硫基）苯基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D1） 将1.00g（3.44mmol）2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）放入25mL单口瓶中，加入7mL DCM溶解。称取0.23g（3.44mmol）NaNO2固体，用10mL水溶解后用滴液漏斗滴入单口烧瓶混合。冰浴下，边搅拌边向混合物中滴入浓度为2mol·L-1的稀HCl（3D，0.09mL）[15]不断搅拌2h；先加入15mL水、再加入10mL DCM萃取，有机相经过洗涤、干燥、抽滤、减压旋蒸后，用柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2），得到0.66g D1，其收率68.1%。

以类似的方法合成了E1。

（2）3-（2-（乙基亚磺酰基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D2） 将0.15g（0.52mmol）目标物D1放入25mL单口烧瓶中，加入7mL DCM溶解。0℃下向溶液中分批加入0.09g（0.52mmol）间氯过氧苯甲酸并不断搅拌2h；加入15mL饱和Na2S2O3溶液搅拌30min，加入10mL DCM萃取，有机相经过洗涤、干燥、抽滤、减压旋蒸后，用柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2），得到0.10g D2，其收率64.2%。

以类似的方法合成了E2。

（3）3-（2-（乙基磺酰基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D3） 将0.15g（0.52mmol）目标物D1放入单口烧瓶中，加入10mL DCM溶解。0℃下向溶液中分批加入0.86g（5.0mmol）间氯过氧苯甲酸并不断搅拌2h；加入10mL饱和Na2S2O3溶液搅拌30min，加入10mL DCM萃取，有机相经过洗涤、干燥、抽滤、减压旋蒸后，用柱层析纯化（流动相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=2∶1），得到0.12g D3，其收率73.1%。

以类似的方法合成了E3。

2.3 目标化合物物化参数及表征数据

3-（2-（乙硫基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A1）：白色固体，收率为74.9%，纯度为95%。m.p.74.8～76.8℃。ESI-MS，m/Z：283.14[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.24～8.16（m，2H），7.91（ddd，J=8.2，7.2，1.5Hz，1H），7.77（dt，J=8.1，0.9Hz，1H），7.64～7.60（m，2H），7.55（ddd，J=16.5，7.7，1.4Hz，2H），7.42（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.94（p，J=7.3Hz，2H），1.16（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亚磺酰基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A2）：黄色固体，收率为60.8%，纯度为95%。m.p.105.2～109.1℃。ESI-MS，m/Z：299.10[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.47（d，J=47.4Hz，1H），8.22（td，J=7.9，1.5Hz，1H），8.01～7.90（m，2H），7.87～7.74（m，3H），7.71～7.61（m，2H），2.91（ddt，J=35.8，3.4，7.3Hz，1H），2.62（dq，J=14.4，7.3Hz，1H），1.01（dt，J=37.4，7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺酰基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A3）：黄色固体，收率为40.9%，纯度为97%。m.p.111.3～114.5℃。ESI-MS，m/Z：315.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：10.42（s，1H），8.18（dd，J=8.2，1.1Hz，1H），7.94（dtd，J=15.7，9.0，8.5，4.7Hz，3H），7.86（ddd，J=10.0，5.8，1.7Hz，2H），7.81（td，J=7.8，1.4Hz，1H），7.57（td，J=7.6，1.3Hz，1H），3.41（q，J=7.4Hz，2H），1.14（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-7-氟-喹唑啉-4（3H）-酮（B1）：白色固体，收率为63.4%，纯度为96%。m.p.103.0～104.9℃。ESI-MS，m/Z：301.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.29～8.25（m，2H），7.63（dd，J=8.0，1.4Hz，1H），7.60～7.53（m，3H），7.49（td，J=8.7，2.6Hz，1H），7.42（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.95（td，J=7.3，6.0Hz，2H），1.16（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亚磺酰基)-7-氟-喹唑啉-4（3H)-酮（B2）：黄色固体，收率为55.2%，纯度为95%。m.p.148.3～158.1℃。ESI-MS,m/Z：317.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.53（d，J=51.6Hz，1H），8.29（td，J=8.7，6.1Hz，1H），7.97（ddd，J=21.7，7.8，1.6Hz，1H），7.87～7.76（m，2H），7.68（ddd，J=7.7，3.4，1.3Hz，1H），7.61（ddd，J=13.6，9.9，2.6Hz，1H），7.51（td，J=8.7，2.6Hz，1H），2.97～2.84（m，1H），2.63（ddt，J=15.5，13.4，7.4Hz，1H），1.02（dt，J=34.9，7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺酰基）-7-氟-喹唑啉-4（3H）-酮（B3）：黄色固体，收率为63.9%，纯度为96%。m.p.194.6～200.2℃。ESI-MS，m/Z：333.15[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.41（s，1H），8.27（dd，J=8.8，6.2Hz，1H），8.12（dd，J=7.9，1.5Hz，1H），7.99（td，J=7.7，1.5Hz，1H），7.88（td，J=7.7，1.3Hz，1H），7.82（dd，J=7.8，1.3Hz，1H），7.60（dd，J=9.9，2.6Hz，1H），7.50（td，J=8.7，2.6Hz，1H），3.24（qd，J=7.3，1.4Hz，2H），1.09（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-7-三氟甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（C1）：白色固体，收率为53.3%，纯度为96%。m.p.117.1～120.9℃。ESI-MS，m/Z：351.19[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.41（d，J=8.3Hz，1H），8.37（s，1H），8.13～8.10（m，1H），7.93（dd，J=8.3，1.8Hz，1H），7.64（dd，J=8.3，1.4Hz，1H），7.58（ddt，J=8.5，3.6，1.5Hz，2H），7.44（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.94（qd，J=7.3，5.2Hz，2H），1.16（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亚磺酰基）-7-三氟甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（C2）：黄色固体，收率为51.6%，纯度为95%。m.p.108.5～116.4℃。ESI-MS，m/Z：367.17[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.63（d，J=54.7Hz，1H），8.43（dd，J=11.6，8.3Hz，1H），8.18～8.10（m，1H），8.03-7.65（m，5H），2.96～2.59（m，2H），1.02（dt，J=29.9，7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺酰基）-7-三氟甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（C3）：白色固体，收率为59.3%，纯度为95%。m.p.147.8～151.5℃。ESI-MS，m/Z：383.18[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.52（s，1H），8.41（d，J=8.3Hz，1H），8.18～8.10（m，2H），8.03～7.81（m，4H），3.24（q，J=7.4Hz，2H），1.10（t，J=7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D1）：白色固体，收率为68.1%，纯度为96%。m.p.118.7～122.8℃。ESI-MS，m/Z：284.11[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.33（ddd，J=11.4，8.0，1.2Hz，2H），8.18（ddd，J=8.4，7.3，1.4Hz，1H），8.02（td，J=7.6，1.2Hz，1H），7.69～7.56（m，3H），7.45（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.93（q，J=7.3Hz，2H），1.13（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亚磺酰基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D2）：白色固体，收率为64.2%，纯度为96%。m.p.170.6～172.6℃。ESI-MS，m/Z：300.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.35（ddd，J=8.0，5.1，1.2Hz，2H），8.20（ddd，J=8.4，7.4，1.4Hz，1H），8.04（ddd，J=14.0，7.6，1.3Hz，2H），8.06～7.74（m，3H），2.96～2.88（m，1H），2.75～2.66（m，1H），1.03（t，J=7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺酰基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D3）：黄色固体，收率为73.1%，纯度为95%。m.p.167.0～170.8℃。ESI-MS，m/Z：316.13[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.36～8.32（m，2H），8.22～8.14（m，2H），8.03（tq，J=7.6，1.6Hz，2H），7.95～7.89（m，2H），3.30（d，J=7.9Hz，2H），1.12（td，J=7.4，1.5Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-7-三氟甲基-苯并三嗪-4（3H）-酮（E1）：黄色固体，收率为52.7%，纯度为96%。m.p.171.4～196.2℃。ESI-MS，m/Z：352.17[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.79～8.72（m，1H），8.54（d，J=8.3Hz，1H），8.33（dd，J=8.3，1.7Hz，1H），7.71～7.56（m，3H），7.48（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.94（q，J=7.3Hz，2H），1.13（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亚磺酰基）-7-三氟甲基-苯并三嗪-4（3H）-酮（E2）：黄色固体，收率为53.1%，纯度为97%。m.p.125.1～128.7℃。ESI-MS，m/Z：390.16[M+Na]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.79（d，J=1.7Hz，1H），8.55（d，J=8.2Hz，1H），8.35（dd，J=8.2，1.8Hz，1H），8.04（dd，J=7.8，1.5Hz，1H），7.93～7.75（m，3H），2.94～2.89（m，1H），2.74～2.69（m，1H），1.04（t，J=7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺酰基）-7-三氟甲基-苯并三嗪-4（3H）-酮（E3）：黄色固体，收率为58.7%，纯度为97%。m.p.197.1～199.2℃。ESI-MS，m/Z：406.18[M+Na]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.79～8.76（m，1H），8.54（d，J=8.2Hz，1H），8.34（dd，J=8.3，1.8Hz，1H），8.17（dd，J=8.0，1.5Hz，1H），8.05（td，J=7.7，1.5Hz，1H），7.96～7.88（m，2H），3.30～3.28（m，2H），1.11（t，J=7.4Hz，3H）。

3 结果与讨论

3.1 试验方法

本文对所有目标化合物全部进行了初步的杀虫活性测定，试虫为小菜蛾及粘虫。选定喷雾法为测定方法，并设置了对照药剂实验组和空白对照试验组。

3.1.1 小菜蛾的活性测定方法 取3mg目标化合物，溶解于丙酮和甲醇（体积比1∶1）3mL的混合溶液中，按照实验设计用加入2‰（质量分数，下同）吐温80的静置自来水，把所得的混合溶液稀释成一系列浓度。按同样方法设置对照药剂实验组。使用加入了丙酮+甲醇并加入了含2‰吐温80的静置自来水（体积比1∶1∶10）为空白对照实验组。采用airbrush喷雾法，去温室栽培的甘蓝叶片，制成半径1.5cm的叶碟，将实验设计的剂量从低到高排序，用airbrush喷雾机，压力为10psi（约0.7kg·cm-2）施以均匀喷雾后，放入垫有滤纸的培养皿中自然阴干，然后加入10只小菜蛾，在培养箱中饲养，48h之后进行统计，分别记录死虫数和活虫数。重复3次实验，结果取平均值，按下式计算校正死亡率。

3.1.2 粘虫的活性测定方法 取3mg目标化合物，溶解于丙酮和甲醇（体积比1∶1）3mL的混合溶液中，按照实验设计用加入2‰（质量分数，下同）吐温80的静置自来水，把所得的混合溶液稀释成一系列浓度。按同样方法设置对照药剂验组。使用加入了丙酮+甲醇并加入了含2‰吐温80的静置自来水（体积比1∶1∶10）为空白对照实验组。采用airbrush喷雾法，以温室栽培的新鲜玉米叶片，制成5cm的小段，以实验设计的剂量从低到高排序，用airbrush喷雾机，压力为10psi（约0.7kg·cm-2）施以均匀喷雾后，装入垫有滤纸培养皿中自然阴干，向其中加入10头粘虫3龄幼虫，放置在培养箱中饲养，72h之后进行统计，记录死虫数与活虫数。重复3次实验，结果取平均值，按式（1）、（2）计算校正死亡率。

3.2 杀虫活性实验结果

按照本文所述杀虫活性测定方法，进行杀虫活性实验，结果见表1。

表1 目标化合物的杀虫活性实验结果Tab.1 Insecticide test result of target compounds

由表1可知，整体而言，目标物对小菜蛾的杀虫活性高于粘虫的活性。

就小菜蛾而言，质量浓度为600mg·L-1时，目标物A1、C1、D3、E2对小菜蛾的致死率的分别为100%、80%、80%、100%，质量浓度为200mg·L-1时，目标物A1、E2对小菜蛾的致死率的分别为80%、70%。

就粘虫而言，在质量浓度为600mg·L-1时，目标物C2、E2对粘虫的致死率分别为70%、100%，在质量浓度为200mg·L-1时，E2对黏虫的致死率仍有100%的。

实验数据表明，当X为CH，R取代基为H原子、三氟甲基、F原子，目标化合物对小菜蛾的致死率逐渐降低，对粘虫的杀虫活性逐渐升高。当X为N，R取代基分别为H原子、三氟甲基时，对粘虫的杀虫活性逐渐升高，对小菜蛾的致死率也有所提升。X为N，R为三氟甲基，n为1时，目标化合物对小菜蛾和粘虫的杀虫活性更好。

4 结论

（1）以Oxazosulfyl为先导化合物，邻氨基苯硫酚为原料，经6步反应合成15个Oxazosulfyl类似物，并用1H NMR、EMI-MS表征目标化合物的结构。

（2）杀虫活性结果显示，部分目标化合物具有良好的杀虫活性。当质量浓度为600mg·L-1时，A1，E2对小菜蛾的致死率为100%，E2对粘虫的致死率为100%。将浓度降至200mg·L-1时E2对小菜蛾的致死率为70%，对粘虫的致死率任有100%。以上高活性化合物的构效关系将为后续研究提供参考，可作为先导化合物进行进一步的化合物设计、合成等研究。