P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书对比分析

刘伟兵，王相峰，曹 雪，宋燕青，李艳娇

0 引言

药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是医师开具处方、药师审核处方和患者选择治疗用药的最基本、最直接的信息源，是选择和使用药品的法定指南[1]。药品说明书内容是否完整、规范，直接影响着临床治疗药物的选择和患者用药安全。

P2Y12受体拮抗剂主要是通过抑制血小板表面的ADP-P2Y12受体，从而抑制ADP诱导的血小板聚集[2]。随着人口的老龄化、人们生活方式及习惯的改变，血栓栓塞性疾病越来越成为全球性的重大健康问题，成为导致全球人口死亡的第一位原因[3]。P2Y12受体拮抗剂作为抗栓药物的新星，已逐渐成为各种心脑血管疾病的一线用药[4-6]。随着药物研发的不断深入，目前1997年上市的氯吡格雷以及相继上市的新型P2Y12受体拮抗剂普拉格雷、替格瑞洛和坎格雷洛得到了广泛的关注。对于药品的选择、使用方法、注意事项和相互作用等安全性相关问题，医务人员和患者经常需要从药品说明书中获得，但同一药品的说明书由于国内、外(或合资)药企业的生产条件、实验条件和说明书更新快慢的不同，其产品说明书存在不同程度的差别，增加了使用者的困惑，因此本文对P2Y12受体拮抗剂的说明书进行了对比分析，研究对象为氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、及坎格雷洛4种P2Y12受体拮抗剂的中国药品说明书及美国和欧盟原研药药品说明书(第1代P2Y12受体拮抗剂噻氯匹定因上市后不良事件风险较高，已逐渐退出临床应用[7]，在此不做讨论)，以期为临床更加安全合理地应用P2Y12受体拮抗剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 说明书的资料来源与方法 检索CFDA、FDA、EMA的数据查询系统[8-10]，收集检索P2Y12受体拮抗剂“氯吡格雷”、“普拉格雷”、“替格瑞洛”以及“坎格雷洛”相关的所有国内生产企业、进口(合资)生产企业的药品说明书，及美国和欧盟的原研药药品说明书，参照《药品说明书和标签管理规定》[11](以下简称《规定》)和《化学药品和生物制品说明书规范细则》[12](以下简称《细则》)将说明书中各项内容分类列成Excel表，并对不良反应、注意事项、药物相互作用、药理毒理、药动学和特殊人群用药7项内容进行重点分析。

1.2 判定指标 若该项目涵盖中国、美国和欧盟所有说明书中该项涵盖的信息，判定该项目标注完整，用“+”表示；说明书中无《规定》中规定的项目，判定为该项目标注缺失，用“-”表示；若该项目仅是提及，内容不完整，判定为该项目标注简单，用“+-”表示；若该项目缺失部分中国、美国和欧盟所有说明书中该项涵盖的信息，判定该项目标注部分缺失，用“±”表示。

2 结果

2.1 4种P2Y12受体拮抗剂中国、美国和欧盟说明书的基本信息(包括商品名、规格、生产企业)及说明书更新次数比较 见表1。

表1 P2Y12受体拮抗剂药品说明书中基本信息及更新次数

2.2 基本项目完整性比较 4种P2Y12受体拮抗剂中国、美国和欧盟说明书的基本项目比较，见表2，可看出4种药品的中国、美国和欧盟说明书整体结构、基本项目标注完整，但部分项目标注简单或部分缺失，主要表现在内容的完整性、可靠性和规范性。

表2 P2Y12受体拮抗剂药品说明书中基本项目的分析对比

2.3 安全性相关项目完整性比较 见表3(由于普拉格雷和坎格雷洛未在中国上市，所以仅对其美国与欧盟说明书进行了比较)。由表3可见，4种药品的3种说明书的安全性相关项均存在缺失。中国说明书缺失较多，欧盟说明书较为完整，而美国说明书内容最为完整详细，突出表现在药品上市后不良反应的监测、注意事项、药物的相互作用等体现药品临床应用安全性的重要内容方面。不良反应项，中国说明书内容过于简单，对临床或非临床试验数据以及药品上市后监测等问题缺乏或描述过于简单；欧盟说明书对药品上市后监测问题缺失。注意事项项目，对于慎用情况及采取的相应措施的标注，中国部分国产药品说明书缺失较多。相互作用项目标注，欧盟说明书最为全面，美国说明书在相互作用药物种类列举上较多，中国说明书也存在一定程度缺失。药理毒理项目，中国和欧盟说明书部分标注过于简单，临床试验研究，中国和美国说明书不及欧盟全面。

表3 P2Y12受体拮抗剂药品说明书中的相关安全性项目分析对比

药动学项目，中国、美国和欧盟说明书的标注基本一致，均存在药动学参数的缺失。特殊人群用药项目，美国说明书标注较全面，对上市后孕妇及哺乳期妇女用药监测数据进行了标注；老年人用药情况，美国说明书标注有详细的实验研究，中国和欧盟说明书标注过于简单；儿童用药均标注简单。

3 讨论

3.1 药品说明书中基本信息及更新次数比较 氯吡格雷在中国上市有原研药1种，仿制药3种；美国上市有原研药1种；欧洲上市有原研药1种。替格瑞洛目前中国上市仅有原研药1种，美国上市有原研药1种。

中国、美国和欧盟说明书的4种药品规格基本一致，仅中国的氯吡格雷有25 mg。氯吡格雷的代谢受细胞色素 P450 酶系的影响，通过检测 CYP2C19基因多态性，基因型为中间代谢型和慢代谢型的患者需增加氯吡格雷的剂量或使用其他抗血小板聚集药物替代治疗。超快代谢型和普通代谢型的患者适当减少氯吡格雷的使用剂量，同时注意监测出血的发生风险[13]。25 mg更容易调整剂量，为不同剂量使用者提供了更多的选择，能进一步提高经济性和患者的依从性。

美国说明书和欧盟说明书更新较及时，氯吡格雷和替格瑞洛原研药的中文说明书更新较迟缓，如替格瑞洛美国说明书2020年5月更新的最新版中增加了在2型糖尿病人群中降低冠状动脉粥样硬化性心脏病患者首次心肌梗死或中风的风险的适应证；同时，剂量及警示语也有新的修订；中国说明书的最后一次更新时间为2017年11月16日。特别是美国说明书正文前有信息要点简要，对近期的重大变化做出提示，使读者对更新内容一目了然，中国和欧盟的说明书则无此提示。

3.2 基本项目完整性 说明书形式上，美国的说明书在开头就列有“黑框警告”，警示语一般会对药品严重不良反应及其潜在的安全性问题给予警告，并用加粗字体展现，用以提醒医生和患者用药时需要特别注意的地方，《规定》[11]及国家药品监督管理总局均明确提出：“药品生产企业应在说明书或标签上加注警示语”。但是我国说明书仅替格瑞洛在标题下有警示语，但未加黑框，欧盟说明书均未标注该项。

美国和欧盟说明书对药品使用的指导作用更强，因为美国和欧盟说明书分别列有“用药指南”或“患者须知”，用通俗易懂又不缺乏科学性的语言对患者阐明问题，可方便大部分人使用，其内容可以帮助非医、药学专业人员有效并快速理解说明书内容，提高了用药的顺应性，而我国的说明书在指导作用方面还需进一步完善。

3.3 相关安全性项目

3.3.1 不良反应 根据《规定》[11]中的第十二条：药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进行修改的，应当及时提出申请。根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明。在美国再评价体系下，FDA对上市后药品的安全风险进行实时监测，以期有效控制风险[14]。本研究中美国说明书对药品上市后不良反应监测、再评价结果等信息标注详细，欧盟4种药品均未标注药品上市后不良反应监测、再评价结果等信息，中国替格瑞洛所有厂家说明书均未标注上市后不良反应监测数据，氯吡格雷仅部分国产厂家说明书简单标注，因此，提示临床应用时需格外关注。

3.3.2 注意事项 《细则》[12]中规定“注意事项”是使用该药品时必须注意的问题。三种说明书均在需要慎用的情况、用药过程需观察的情况等方面存在标注缺失。中国部分厂家的氯吡格雷说明书缺失一般出血风险及止血措施的注意事项，部分厂家说明书缺失自行中断治疗的风险、存在与噻吩并吡啶的交叉过敏反应以及CYP2C19慢代谢者用药注意事项；美国说明书缺失择期手术、近期缺血性卒中、获得性血友病、肝肾功能不全、半乳糖不耐症患者的注意事项；欧盟说明书没有标注中断治疗和一般出血风险及止血措施的注意事项。坎格雷洛的注意事项欧盟说明书相对美国说明书更全面，美国说明书缺少颅内出血、心包填塞和果糖不耐症患者的注意事项。这些信息的缺失可能使得药品的使用存在安全隐患。

3.3.3 药物的相互作用 三种说明书相互作用项均存在不同程度的缺失，缺失较严重的为中国国产说明书，欧盟说明书该项比较全面。氯吡格雷中国说明书缺失其与主要通过CYP2C8代谢清除的药物(如瑞格列奈)、阿片类药物、利托那韦联合应用的相互作用和结果；美国的说明书缺失其与糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂、阿司匹林、肝素、溶栓药物及利托那韦联合应用的相互作用和结果。替格瑞洛美国的说明书缺失其与口服避孕药和其与通过CYP2C9代谢的药物(如华法林和甲苯磺丁脲)等的相互作用和结果。坎格雷洛与乳腺癌抗性蛋白之间的相互作用。有研究显示，氯吡格雷和瑞格列奈之间的药物相互作用具有临床相关性，可能增加低血糖的风险[15]；阿片类受体制剂可能通过抑制胃排空，延迟氯吡格雷的吸收，并降低其血药峰浓度[16]。因此，药品说明书的药物相互作用等的提示显得尤为重要。

3.3.4 药理毒理 临床试验研究项，中国进口氯吡格雷和美国氯吡格雷说明书中未标注，欧盟说明书中提到研究：①P2Y12拮抗剂在急性冠脉综合征中的降阶梯作用进行的两项随机研究TOPIC和TROPICAL-ACS；②心房颤动ACTIVE项目中的ACTIVE-W和ACTIVE-A研究，而中国部分国产氯吡格雷说明书临床试验研究项完全缺失，因此，进一步规范药物临床试验的管理模式及细节，提高药品管理质量，保障药物临床试验安全、科学、可靠具有重要意义。

3.3.5 药动学和特殊人群用药 药品说明书中的药动学项通过介绍药物的吸收、分布、代谢、排泄规律和相关药动学参数，为临床医师制订个体化给药方案提供理论依据[17-18]。4种药品的3种说明书在药动学吸收、分布、代谢和排泄方面的标注一致，且无缺失；特殊人群用药的药动学参数美国说明书则详细叙述药品上市后的孕、产、哺乳妇女的使用监测数据并给出用药建议；对于儿童用药，这3种说明书因缺乏相关的临床研究数据，儿童用药项下均表述为“不推荐应用于儿童患者”。老年人用药不受限制，但只有美国说明书列出了详细的试验研究。此部分内容标注的缺失，将使临床医师、药师不能充分了解药物在体内的转运过程，不利于对特殊人群制订合理的给药方案，并给制订个体化给药方案带来困难。

为使我国药品说明书更完善、科学、规范，更具有安全性、实用性，建议如下：①药品监督管理部门需加强对药品说明书的规范管理，定期监督并指导相关部门工作，使药品说明书的修改和补充常态化，借鉴美国和欧盟等国家的说明书形式，编制针对于非医、药学专业人员阅读的“用药指南”或“患者须知”；②国产药品生产企业应加强药品上市前临床研究和非临床毒理研究，跟踪监测药品上市后的安全性相关数据，并及时根据药品监督管理部门的规定对药品说明书进行修订；③药学专业人员应做好药品上市后的监测工作，对注意事项和不良反应等安全性问题进行总结、分析并及时上报药品不良反应，同时，应加强对医务人员和社会大众的宣传和教育力度，提高其对说明书的重视，提高用药的安全性。

4 结论

综上所述，通过本次对比中国、美国以及欧盟P2Y12受体拮抗剂说明书，发现在对药品使用的警示、指导作用和安全性项目数据的更新、完整性等方面，中国说明书还有很大的改进空间。药品说明书的完善和规范需要药品监管部门、生产企业、医药学专业人员和社会大众的共同监督和努力，期待我国P2Y12受体拮抗剂说明书能够不断完善和规范，更好地为临床合理用药提供参考。