脾氨肽口服冻干粉对反复呼吸道感染患儿免疫功能影响的系统评价

王天玥，尚云晓

0 引言

反复呼吸道感染(Recurrent respiratory infection，RRI)是小儿临床的常见病和多发病，指小儿1年内发生上呼吸道或下呼吸道感染次数频繁，超出正常范围的疾病(Recurrent respiratory tract infections，RRTIs)。RRTIs具有常年反复发作、发作时病情较重、迁延不愈的特征，严重影响小儿的生长发育和生活质量，可致贫血和营养不良，严重者可引发肺功能降低等病变[1-2]。有报道，在发展中国家，RRI患儿中，1岁以下儿童约占25%，1～14岁儿童约占18%[3-5]。本病病因复杂，除肺、气道和心脏先天畸形等疾患外，呼吸道感染的危险因素在不同程度上决定了RRI的发病率。同时儿童的免疫系统不成熟，抵抗各种病原体能力差，这是RRI的主要原因。

RRI治疗目前仍以抗生素为主，但不能预防感染的复发。因此，在临床治疗上使用常规药物联合双向免疫调节剂有望起到改善RRI患儿免疫功能的作用。随着国内对免疫调节剂的临床应用，免疫调节剂逐渐被认为是儿童RRI的主要治疗手段之一[6]。脾氨肽口服冻干粉(商品名为复可托)是一种从动物脾脏提取出的肽和核苷酸复合制剂，可以调节患儿体内免疫功能[7]。本研究基于Meta分析，评价脾氨肽口服冻干粉对RRI患儿免疫功能的影响，为临床合理用药和治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 入选和排除标准

1.1.1 入选研究类型 脾氨肽口服冻干粉治疗RRTIs的随机对照试验(RCT)。无论是否采用盲法。

1.1.2 研究人群 ①均符合RRI的诊断标准[8]，且均检测血清免疫球蛋白和/或T 细胞亚群；②研究对象年龄≤14岁。

1.1.3 干预措施 观察组采用脾氨肽口服冻干粉或常规治疗联合脾氨肽口服冻干粉治疗方案；对照组患者采用常规治疗方案(抗生素、抗病毒及止咳、解痉、平喘等常规对症治疗)，用药剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标 血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)水平及血清T细胞亚群(CD4+/CD8+)的变化。

1.1.5 排除标准 ①动物实验类研究；②数据重复发表的研究；③脾氨肽口服冻干粉联合其他特殊治疗者(如干扰素、贴剂等)；④数据不全和无可用数据者；⑤年龄>14岁。

1.2 检索方法 通过计算机网络检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库、中国生物医学数据库(CBM)。检索词以“脾氨肽口服冻干粉”或“复可托”并“小儿反复呼吸道感染”为主题词进行检索。检索的发表期限为自建库起至2019年12月。

1.3 文献资料筛选与提取 本次筛选将由2名独立研究者进行且交叉核对，并确定符合入选标准的文献。如有分歧，可以进行讨论或必要时第三方介入裁定。主要提取内容包括：文章的基本信息，如第一作者、发表年份等；研究人群的基线特征，样本量、干预措施、结局指标；偏倚风险评价的相关因素。

1.4 入选文献的偏倚方法学质量评价 将纳入的文献由2名研究者运用Cochrane系统评价员手册(5.1.0版)进行偏倚分析评价，主要条目包括随机序列生成、分配隐藏、所有研究参与者和人员采用盲法、结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性报告和其他偏倚，报告内容均有“低风险”、“高风险”和“不清楚”3个等级。如遇分歧将由第三方裁定。

1.5 统计分析方法 本研究采用Revman 5.3软件统计相关数据，连续变量以均数差(MD)表示，并计算出相应的95%置信区间(CI)，对入选研究结果进行异质性分析(检验水平α=0.1)；并根据I2来评估异质性大小，P>0.1，I2<50%时，研究间不存在异质性，将采用固定效应模型合并分析，否则采用随机效应模型合并分析。

2 结果

2.1 文献检索流程 初检出文献35篇；剔重后获得文献26篇，经阅读和初筛，剔除不符合入选要求的8篇，最终入选中文文献18篇，检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本情况 18篇文献中，共纳入患者1 975例，其中观察组患者995例，对照组患者980例，年龄1～14岁，平均6岁；脾氨肽口服冻干粉(浙江丰安生物制药有限公司生产)，每次2 mg口服，1次/d。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的文献质量评价 18篇文献中，6篇采用随机数字表法，评价为“低风险”；9篇未描述产生随机数列的方法，评价为“不清楚”；3篇按入院先后顺序分组，评价为“高风险”。文献均未描述分配隐藏和双盲法，评价为“不清楚”。报道完整且未进行选择性报告，其报告偏倚均评价为“低风险”。其他偏倚方面，因入选的原始研究中未提及是否存在其他能导致研究具有高偏倚风险的问题，故评价为“不清楚”。纳入研究的风险偏倚评价结果见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两组患者CD4+/CD8+比较 入选的9篇文献中，共861例患者，其中观察组431例，对照组430例。经Meta分析结果显示，观察组CD4+/CD8+明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.33，95%CI：0.29～0.36，Z=20.19，P<0.000 01)，见图3。

图3 两组患者CD4+/CD8+比较的Meta分析森林图

2.4.2 两组患者IgA水平比较 入选的7篇文献中，共纳入453例患者，其中观察组233例，对照组220例。结果显示，观察组IgA水平明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(MD=0.30，95%CI：0.11～0.48，Z=3.14，P=0.002)，具体见图4。

图4 两组患者IgA比较的Meta分析森林图

2.4.3 两组患者IgG水平比较 入选的6篇文献中，共纳入456例患者，其中观察组233例，对照组223例。结果显示，观察组IgG水平明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(MD=2.05，95%CI：0.96～3.15，Z=3.67，P=0.000 2)，具体见图5。

图5 两组患者IgG比较的Meta分析森林图

2.4.4 两组患者IgM水平比较 入选的5篇文献中，共纳入317例患者，其中观察组165例，对照组152例。分析结果显示，观察组IgM水平高于对照组，两组比较差异有统计学意义(MD=0.06，95%CI：0.01～0.12，Z=2.30，P=0.02)，具体见图6。

图6 两组患者IgM比较的Meta分析森林图

3 讨论

RRTIs影响小儿的正常生长发育，发病机制较为复杂，且病程长，反复发作，难以治愈[7]。研究显示，该病与微生物感染和免疫功能低下密切相关[26]。有研究发现，RRTI病因复杂，可能与以下因素有关：①呼吸道病毒与细菌感染均能引起机体免疫调节反应失衡。②呼吸道病变和气道高反应性的相关性[27-30]。其机体免疫功能降低主要表现为CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA和IgM降低[5]。因此，在RRI的患儿治疗中,除了规范的常规抗感染治疗，消除一些环境因素和其他可控制因素外，还可联合免疫调节剂，提高患者免疫功能[31-33]。脾氨肽口服冻干粉是一种含有肽及核苷酸类的复合物，大多数多肽的相对分子量在2 000～5 000，平均分子量3 500左右[34]，含有多种氨基酸以及免疫调节因子，增强了受体细胞免疫体系，改善单核细胞与含有免疫球蛋白复合体结合的能力，促进干扰素以及淋巴因子释放[16-18,35-42]。脾氨肽口服冻干粉临床主要用于治疗细胞免疫功能低下、免疫缺陷和自身免疫功能紊乱性疾病(反复呼吸道感染、支气管炎、肺炎、哮喘、重症带状疱疹及牛皮癣等)。

IL-2是趋化因子家族的一种细胞因子，主要由活化T细胞产生，可促进淋巴细胞生长、增殖、分化，对机体的免疫应答和抗病毒感染等有重要作用；IL-6是一种功能广泛的多效性细胞因子，由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞以及多种瘤细胞所产生，可调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用；IFN-γ是由Th1细胞分泌的抗炎性细胞因子，能增强杀伤炎症细胞的细胞毒性作用，辅助细胞免疫应答。脾氨肽口服冻干粉也可促进辅助性T细胞功能，使T细胞分泌IL-2、IL-6以及IFN-γ增加，可提升PHA诱导体内淋巴细胞转化能力以及白细胞诱生干扰素能力，有效激活单核巨噬系统活性，提高RRI患儿的血清IgG以及IgA水平，同时在一定程度上对组织中病毒自我复制产生一定抑制效果[8,42-51]。

本次Meta分析结果显示，观察组CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平明显高于对照组，提示脾氨肽口服冻干粉可显著提高患儿的血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及血清T细胞亚群(CD4+/CD8+)的水平，在一定程度上增强RRI患儿的免疫功能。本研究尚存在一些局限性：①纳入文献数目较少；②大多数文献均没有随机方法具体实施方案；③所有文献均未提及盲法实施和随机分配方案的隐藏情况。综上所述，基于当前研究结果，脾氨肽口服冻干粉可增强RRI患儿的免疫功能。但由于入选的研究质量和证据级别不高，建议在未来研究中，设计科学严谨的多中心、大样本的RCT，以提高证据质量和结论的可靠性。