化疗联合复方苦参注射液、双膦酸盐治疗中晚期非小细胞肺癌骨转移疼痛临床疗效研究

辛天星，郑凯文，刘兆喆，代晓宁*

0 引言

肺癌的发病率及死亡率逐年增高，不仅会导致患者的生存期缩短，还会严重地影响患者的生活质量，而肺癌患者在确诊时，大多已发生远处转移，特别是在中晚期出现骨转移的情况。作为一种严重的恶性肿瘤并发症，骨转移常导致肢体功能障碍，可出现骨折，甚至截瘫，危及患者的生命，患者会出现较难忍受的剧痛[1]。骨转移癌痛属于严重癌性疼痛，随着病程的发展，患者疼痛呈进行性加重。如果癌痛不能得到有效缓解，会导致患者情绪异常，严重影响患者生活质量[2]。有效减轻癌痛患者的症状是临床需要重点解决的问题。本研究观察化疗联合复方苦参注射液、双膦酸盐治疗非小细胞肺癌骨转移的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2017年 1月至2019年1月在北部战区总医院肿瘤科治疗的非小细胞肺癌伴发骨转移患者，合计82例，应用随机数字表法，随机分为2组。观察组41例，男20例，女21例；年龄40～63岁，平均(57.2±5.8)岁；卡氏(Karnofsky，KPS)评分(60.2±4.8)分；病理类型：鳞癌15例，腺癌25例，其他1例；病程(15.8±2.9)个月；TNM分期Ⅲ29例，Ⅳ期12例。对照组41例，男22例，女19例；年龄41～62岁，平均(56.8±5.6)岁；KPS评分(61.3±5.3)分；病理类型：鳞癌17例，腺癌23例，其他1例；病程(14.7±2.4)个月；TNM分期Ⅲ期30例，Ⅳ期11例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。48例腺癌患者中，13例进行了基因检测(观察组6例，对照组7例)，3例存在EGFR突变，但未进行靶向治疗。

纳入标准：①病理或细胞学诊断，确诊为非小细胞肺癌的患者；②经影像学确诊有骨转移；③预计生存时间≥6个月；④入组30 d内未接受放化疗、双膦酸盐类治疗；⑤肝肾功能正常；⑥既往接受过吉西他滨或卡铂治疗，且铂类敏感型患者。

排除标准：①因为精神或者过敏等原因无法配合治疗的患者；②存在双膦酸盐治疗禁忌患者；③合并心血管疾病、严重肝肾疾病、颅脑疾病的患者；④铂类耐药的患者。研究通过医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。两组患者的基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 治疗方法 对照组：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注 30 min，d1/d8；顺铂25 mg/m2静脉滴注，d1-3。21 d为1个疗程。同时，给予唑来膦酸钠(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20041975) 4 mg+生理盐水100 ml，15 min以上静脉滴注，每4周给予1次唑来膦酸钠4 mg静脉滴注维持。观察组：在对照组治疗的基础上，化疗前1～2 d予复方苦参注射液(山西振东制药股份有限公司，5 ml/支，国药准字Z14021231，批号：20150715069) 60 ml+0.9% 氯化钠注射液250 ml，静脉滴注，1次/d，连续 7 d。

1.3 观察指标 治疗4个周期后，对比两组患者的近期临床疗效，生活质量量表(QOL)评分、疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分、不良反应。

1.3.1 临床疗效 参考实体瘤临床疗效评价标准，治疗2个周期后，评价近期疗效。参照相关文献标准，分为完全、部分缓解，疾病稳定和进展。有效率=(完全缓解+部分缓解)/总数×100%[3]。

1.3.2 生活质量评分 QOL评分：参考欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定(EORTCQLT-C30V3.0)量表。包含疼痛、精神、睡眠、食欲、疲乏等12个方面。满分60分，其中51～60分良好，41～50分为较好，31～40分为一般，20～30分为较差，0～19分为差[4]。KPS评分：参考评分相关指标，对患者功能状态进行评估，得分越高，表明患者健康状况越好[5]。

1.3.3 疼痛视觉模拟评分(VAS) 对患者的疼痛程度进行对比、记录。10分为最高分，疼痛程度最高，0分代表没有疼痛感[6]。

1.3.4 中国版记忆症状评估简表(MSAS-SF)评价患者躯体和心理症状 参考相关文献的量表及赋分方法，从心理症状评分、躯体症状评分来综合评估[7]。

1.3.5 疼痛缓解情况 根据世界卫生组织疼痛程度分级(VRS 疼痛分级，0～III级)进行评价，患处无疼痛感觉为0级；病灶疼痛感可耐受，不影响患者的生活为I级；病灶部位疼痛明显，对睡眠以及生活造成一定影响为Ⅱ级；病灶疼痛较重，严重影响日常生活，伴迷走神经功能紊乱，属于Ⅲ级[8]。疼痛缓解评价：治疗结束后2周进行评价，患者无需应用止痛药物进行干预治疗，且患者的疼痛分级未增加，属于完全缓解；减少止痛药物1/4的剂量，患者疼痛分级未增加，或者药物剂量未改变，而疼痛分级下降1级以上，属于部分缓解；患者疼痛分级比原来增加1 级以上，则属于疾病进展；患者疼痛分级及止痛药物的使用情况介入部分缓解和进展之间，则为稳定。缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总数×100%[9]。

1.3.6 不良反应 观察比较两组患者的血常规、肝肾功能、血清钙浓度、血清磷浓度及其他不良反应(恶心、发热、皮疹、腹泻、便秘等)。

2 结果

2.1 两组患者有效率比较 观察组治疗有效率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者有效率比较(例)

2.2 两组患者生活质量评分比较 由表3可见，治疗后，两组QOL、KPS评分均升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者QOL、KPS评分比较(分)

2.3 两组患者VAS评分、MSAS-SF评分及疼痛缓解率比较 治疗后，两组患者VAS评分降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)；治疗后，两组患者MSAS-SF评分降低，且观察组心理症状评分低于对照组(P<0.05)。见表4。治疗后，观察组疼痛缓解率高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 两组患者VAS、MSAS-SF评分比较(分)

表5 两组患者疼痛缓解率比较(例)

2.4 两组患者不良反应比较 两组患者发热、骨痛、肌肉痛、腹泻、皮疹、心律失常及肝肾功损伤等不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应比较(例)

3 结论

晚期非小细胞肺癌患者常常出现骨转移等并发症，病变特点常常表现为骨质溶解性破坏[10]。患者临床表现为高钙血症、多发性病理性骨折、剧痛以及肢体活动受限[11-12]。骨转移出现疼痛主要考虑几个方面原因：肿瘤转移，骨髓微环境发生改变，骨质破坏，破骨细胞活化，导致对痛觉敏感化起到关键作用[13]。肿瘤转移至骨髓激活免疫细胞，机体产生免疫应答，机体分泌大量细胞因子，导致骨髓内微环境出现变化，机体对外周感觉神经敏感化，疼痛的敏感程度也增强[14]。另外，肿瘤压迫神经或者周围组织导致缺血、坏死等问题，也可以出现疼痛。考虑到出现骨转移癌时，癌细胞启动相关炎性反应，导致机体的免疫系统和间质细胞分泌较多的神经生长因子[15]。神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)属于致痛物质，可以促进外周炎症反应，交感神经芽生，异位放电和中枢敏化，导致神经病理性疼痛的出现。肿瘤细胞的增殖还会产生大量的代谢废物堆积，肿瘤组织会释放化学、生长及细胞因子，进而参与癌痛的产生。肿瘤组织的增长也会导致骨膜神经末梢受到病变的压迫，肿瘤细胞破坏骨质，使前列腺素与白介素等多种细胞因子释放，使骨膜神经末梢的刺激强度进一步增大，疼痛感会通过神经系统传导至人体的痛觉中枢，继而到达人体的大脑皮层[16]。

本研究结果显示，观察组治疗有效率略高于对照组，但差异无统计学意义。治疗后，观察组QOL、KPS评分升高，且观察组高于对照组；两组患者VAS、MSAS-SF评分降低，且观察组VAS、心理症状评分低于对照组。观察组疼痛缓解率高于对照组。现代药理学检查结果显示，在复方苦参注射液的化学成分中，具有苦参碱、氧化苦参碱、苦参黄酮和土茯苓皂苷等有效成分，患者应用复方苦参注射液可以改善微循环，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移、黏附作用[17]。与化疗联合使用，可以起到一定的协同增效作用，有研究显示，复方苦参注射液可激活机体免疫系统，淋巴细胞活性增强，抗体生成释放增加，对肿瘤细胞起到杀伤作用[17]。苦参具有抑制肿瘤生长及侵袭转移的作用，有助于减轻骨破坏和骨痛的程度，土茯苓可激活机体免疫系统，增强机体抗肿瘤能力，增强机体对于疼痛的耐受程度[18]。本研究显示，两组患者不良反应例数比较差异无统计学意义。

综上所述，使用化疗联合复方苦参注射液、双膦酸盐可以有效缓解中晚期非小细胞肺癌骨转移导致的疼痛，提高患者的生活质量。