炎症性肠病患者在新冠疫情时期的营养状态评价与治疗*

赵雅娟，田飞龙，刘 琳，江振宇，武金宝，党 彤

(包头医学院第二附属医院内蒙古消化病研究所，内蒙古 包头 014030)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是病变主要累及消化道的一类慢性炎症性全身性疾病[1]。IBD包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，疾病具有复发和缓解交替的特点，控制不佳者严重影响患者的生存质量[2]。无论国内国外，该类患者人群数均在逐渐增多。

1 IBD现状及药物治疗概述

据统计，我国 2013年城镇类型的医保职工CD的患病率为3.2/10万[3]。随着新技术和新药物的出现，IBD的治疗目标不仅是延缓疾病进展，同时也使患者的生存质量显著提高，远期预后显著改善，住院率和手术风险明显降低。从20世纪中叶开始，IBD药物治疗先后经历糖皮质激素时代，免疫抑制剂时代和生物制剂时代，尤其是生物制剂类药物的研发取得长足进步，越来越多的生物制剂可供选择。然而，药物治疗可导致IBD患者出现不同程度的免疫抑制，若患者同时存在肠道溃疡糜烂、低蛋白血症等情况，机会性感染的风险就会增加，感染与难治性IBD的发病存在明显的相关性[4-5]。氨基水杨酸类药物一般不会引起免疫抑制，其是否有助于疾病黏膜组织愈合仍有待进一步验证。新的理论和实践提出肠道微生态重建，肠内营养支持等，均提示有益于IBD恢复。

2 新冠疫情对IBD的影响

IBD患者需要长期治疗，并定期进行内镜检查；疾病活动和抑制免疫药物均会增加机会感染的风险。因此，IBD患者与普通患者相比，患新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)风险更高。相比于IBD病情的控制，IBD患者更多会担心新冠肺炎感染，拒绝到医院随诊。内镜检查属于侵入性操作，为明确性质及严重程度，还需要内镜下取活检等有创操作，对于内镜检查是否会增加新冠肺炎感染的风险，患者有更多的担心。来自意大利、法国、加利福尼亚等地区的数据表明，IBD患者COVID-19患病率与普通人群相比并无显著差异[6-8]。IBD患者发生COVID-19的风险与多种危险因素相关，如老年人、免疫力减弱、多种合并疾病、使用激素等[9]。

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型(Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2，SARS-Co V-2)主要传播途径为空气传播，感染人体后可导致COVID-19。内镜检查，尤其是胃镜检查，使操作人员及环境存在暴露风险。因此，在对IBD患者进行内镜检查之前，必须考虑相关的风险和益处。虽然在全球范围内COVID-19疫情尚未有效控制，但是随着新冠疫苗接种工作的推进以及在我国成熟有效的疫情防控措施下，国内疫情防控形势趋于平稳，在排除COVID-19的前提下，可考虑行内镜检查。后疫情时期，疫情防控常态化被提上日程，针对IBD患者需要制定更合理的内镜检查计划[10]。COVID-19患者的血浆TNF-α浓度升高，且与病情严重程度相关[11]。使用抗TNF-α药物治疗能够使IBD缓解，同时也可能延缓COVID-19的临床进程[12]。但是由于医院可能成为疫情高风险地区，患者来院的积极性下降，部分患者生物制剂用药依从性降低，用药时间间隔延长，不规范用药，药物浓度不能维持在有效浓度，病情易复发或活动，降低机体抵抗力，反而可能增加感染SARS-Co V-2的风险[13]。综上，建议IBD患者在做好防护措施的同时继续进行生物制剂治疗[14]。疫苗是比较有效的保护机体免于感染病毒的方法。在研或已经研发成功的COVID-19疫苗可分为5类: 灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗。我国的疫苗已经广泛在人群中接种。疫苗的临床试验尚没有针对IBD患者特定人群的研究，哪种类型疫苗更加安全，目前没有定论。灭活疫苗、 mRNA疫苗对于IBD患者来说是相对更安全的选择，接受免疫抑制剂或生物制剂治疗的患者也可以接种此类疫苗。疾病处于活动期或者使用免疫抑制剂或生物制剂类药物的患者会出现免疫力低下，接种疫苗可能存在有效免疫不应答的情况，不建议接种活疫苗[15]。由于疫苗生产工艺复杂，产品有其自身的特殊性，不论普通人群或者IBD特殊人群在接种疫苗时都会面临同样的风险，因此IBD患者在疾病控制理想的情况下可以选择合适的疫苗进行接种。要根据IBD病情和所在地区疫情发展状况综合判断是否接种疫苗。在病情活动时应以原发病治疗为主；生活地区为低风险区域，暂不建议接种疫苗；若所在地区为高危地区或者旅行目的地为高风险地区，可以选择接种灭活疫苗。

3 营养状态评价与肠内营养治疗IBD机制

IBD主要累及消化道，患者出现肠道结构和功能受损，表现为腹泻、腹痛、呕吐等症状，可导致营养不良[16]，增加住院时间和医治费用，降低患者的生存质量[17]。IBD患者是营养不良的高危人群，及时评价营养状况并有效改善，具有十分重要的意义。

营养评价是由临床医师、营养师、护师(士)等共同参与，对患者营养状态及代谢功能等进行的全面评价，目的是确定营养不良类型及严重程度，为后续治疗做指导[18]。目前在临床工作中的营养评价措施主要有主观整体评价(subjective global assessment，SGA)、患者主观整体评价(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)等。SGA包含疾病史与身体评价两部分，采用问卷的方式，主要用于住院患者。在内外科、ICU、肿瘤科室等SGA被广泛使用。肠内营养(enteral nutrition，EN)能够改善IBD预后，其作用机制目前尚不明确。可能的机制主要有:降低肠道黏膜通透性，提高屏障功能;直接作用于肠道黏膜而减轻炎症，促进愈合;调节免疫和肠道微生态;脱离过敏原，减少食物相关抗原刺激等。

3.1降低肠道肠道黏膜通透性，增强消化道黏膜屏障功能 消化道黏膜屏障存在于周围环境与机体内环境之间，慢性腹泻迁延不愈，其始动环节就是消化道黏膜功能障碍。IBD肠黏膜产生大量参与炎性炎症反应的细胞因子，损伤肠道黏膜上皮细胞，致其凋亡，上皮间的紧密连接被破坏，通透性增高，最终造成消化道黏膜屏障功能障碍。有研究证实，EN既能促进机体营养状态恢复，又能提升肠黏膜的完整度，促进结构与功能修复，维持消化道黏膜屏障的正常功能。张川等[19]通过使用葡聚糖硫酸钠诱导大鼠产生IBD后予以EN治疗，可明显降低肠道黏膜通透性，保护消化道结构与功能。Nahidi等[20]研究显示，EN可以通过抑制肌球蛋白轻链激酶，稳定肠道黏膜上皮细胞的跨膜电位，改善细胞间肠道黏膜通透性，维持紧密连接蛋白正常形态和分布，进而维持消化道黏膜正常形态与功能。Nahidi等[21]通过对CD小鼠模型的实验研究显示，EN能够促进肠道恢复，保持消化道黏膜屏障完整，减轻肠道炎症。

3.2直接减轻肠道黏膜炎症，促进病变局部肠道黏膜愈合 IBD的缓解不仅仅要达到临床缓解，更要达到黏膜愈合甚至深层组织愈合。愈合过程中，炎症因子下降，黏膜炎症缓解，上皮组织修复，同时促进营养物质在肠道的吸收。EN在营养状况的改善前期就开始发挥抗炎作用。Feng等[22]观察到在活动性CD患者中，肠系膜脂肪组织会出现增生、包裹、粘连等改变。EN能够促进脂肪细胞的形态修复、减轻系膜脂肪组织的炎症环境，降低组织TNF-α的含量，EN通过多种途径对以上病理改变发挥调节作用。de Jong等[23]在肠道炎症模型研究提示EN对肠道黏膜上皮细胞有直接抗炎作用，EN可显著降低细胞对TNF-α的应答，进而减少白介素-8的产生，另外在消除TNF-α的作用下，IL-8的产生进一步减少，其机制可能与延迟IκBα降解有关。EN还可以通过多种途径调节基因的表达，改善肠道黏膜损伤，其机制有待进一步研究。

3.3调节人体免疫功能，改善肠道微生态 人体肠道内富含多种微生物。在IBD患者的肠道中，往往存在肠道微生态紊乱。Leach等[24]发现，EN可明显改善儿童CD的肠道微环境，同时观察到炎症指标下降，使疾病活动得到控制。异常生长的细菌产生持续的抗原刺激，可导致肠道损伤，肠腔内有害菌增生进一步促进肠道炎性反应，长此以往，恶性循环，继而引发疾病活动或加重。而抗生素的使用会使原本紊乱的肠道菌群雪上加霜。Gerasimidis等[25]发现EN治疗儿童CD，患者肠道菌群比例改善，有害菌比例下降，肠道微生态趋于稳定。其作用机制目前仍不明确，随着新的测序技术的发展，精准解析菌群成分不再遥不可及。随着肠道益生菌药物科技变革，不远的将来会给出更好的治疗方案。

3.4回避过敏原的肠道休息理论 辟谷，就是在一定的时间内少进食或者不进食，是中国古代道家的一种养生方法，其与回避过敏原的肠道休息理论不谋而合。该理论指通过饮食调整，减少抗原性物质摄入，让平时连续工作的消化道休息一下，进而缓解IBD的临床症状。EN能够减轻肠道负担。EN含有人体所需的多种营养要素，更易吸收。但是有相关研究并不完全支持以上理论。Ludvigsson等[26]研究结果提示要素膳 (elemental formula，EF)和聚合膳 (polymeric formula，PF)的缓解率分别为69%和82%，无显著差异。所以回避过敏原的肠道休息理论并不完全被支持作为EN治疗IBD的主要机制。

4 特殊人群营养支持治疗

EN可分为全肠内营养 (exclusive enteral nutrition，EEN) 和部分肠内营养 (partial entral nutrition，PEN) 。EEN是指将EN作为物质和能量的惟一来源，提供了人体所需全部营养物质和能量;PEN则是由EN提供部分物质和能量，同时摄入一定量的普通膳食。根据EN配方或营养成分的不同，分为 EF和PF。EF是由单体形式的营养物质构成，消化道基本可直接吸收，尽量使食物抗原的摄入减少。PF的营养成分则主要由大分子物质构成，如整蛋白、中链脂肪酸以及碳水化合物及纤维素等，为机体生命活动提供氮源、能量和糖类以及脂肪，同时添加膳食纤维。两种膳食相比，各有优缺点。 EF价格高，口感差，所含的脂肪成分较PF低；相反，PF价格低，口感好、营养成分全面，是更多患者的选择，但PF要求机体消化吸收功能损伤较轻的情况下使用。应根据患者实际情况采取合适的方案。以下一些特殊人群，他们在进行EN诱导缓解及维持治疗过程中，需要更精确的肠内营养支持方案。

4.1儿童IBD营养治疗 在儿童IBD的治疗过程中，多种药物会影响儿童生长和发育，特别是激素的使用，存在较多的副作用。EEN可作为儿童CD诱导缓解的一线治疗方案[27]。 EN应作为UC患儿的支持治疗[28]。我国指南建议：EN可作为儿童CD的一线治疗，纠正营养不良和降低营养风险的同时能够诱导和维持CD缓解、促进生长发育[29]。EN的优点是有助于维持消化道的功能和结构完整性，与静脉营养相比，肠黏膜萎缩发生情况更少，肠黏膜的免疫与屏障功能得到保护，肠道微生态达到平衡，促进恢复。EN在儿童IBD的治疗中有积极作用。合理、规范的营养支持治疗对IBD儿童来说尤为重要，通过完善营养评价，合理制定方案，提高生存质量[30]。

4.2妊娠期IBD营养治疗 育龄女性需要面对结婚和生育的问题，IBD的女性则会面对更多问题，会有对受孕和生育过程的担忧，甚至产生恐惧。IBD病情复杂而多变，需要有专业的医护团队进行指导和处理。虽然有些药物在妊娠中能够使用，但是患者仍然会过分关注药物的不良反应，尤其是不良妊娠事件会引起担忧，因此，妊娠期IBD可以选择EN诱导和维持疾病缓解。改良肠内营养制剂，推进肠内营养治疗任重道远。

4.3IBD合并贫血的营养治疗 IBD患者因多种原因出现贫血在临床工作中并不少见。疾病活动时，CD引起小肠炎症导致营养物质摄入和吸收减少，UC出现肠道溃疡、便血，红细胞丢失，术后并发症等等均会导致贫血，甚至非常严重，需要重视。IBD相关贫血的治疗，是既有贫血的针对性治疗，也有综合性治疗，同时治疗，标本兼治。随着疾病控制，轻度贫血在饮食恢复后可逐渐得到纠正，适当补充富铁食物，无需额外铁剂药物治疗。针对严重贫血患者需要输血，静脉补铁及补充维生素C、叶酸和维生素B12等[31]。

5 营养支持的现状与未来

“H2H”即“Hospital to home”，即以患者为中心，落实贯彻营养治疗个体化、连续化，从院内扩展至院外的全链条营养管理模式，该模式可以有效地提高护理质量，改善患者营养状况，降低治疗成本[32]。推进“H2H”管理模式，能够使患者营养状态和生活质量得到明显改善，再入院率下降[33]。肠内营养结合肠外营养治疗能减少患者的临床症状，降低肠道黏膜通透性[34]。在传统EN制剂的基础上添加ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺、转移生长因子-β、益生菌、微量元素及膳食纤维等制成特殊营养制剂，更有利于营养物质补充，口味也得到改善，更利于患者接受。相关研究提示蛋白质的组成并不影响EN对CD的诱导缓解，聚合膳与要素膳对活动性CD的疗效相当[35]。ESPEN指南推荐，在轻度到中度UC患者的诱导缓解治疗中，可以考虑使用大肠杆菌Nissle 1917或VSL#3益生菌[36]。

SARS-Co V-2大流行给我们带来了巨大的挑战。IBD团队要做好持久战的准备，在这个迅速发展的领域中团结协作，为IBD患者提供高质量的医疗服务。综合护理能够使IBD患者心理状态得到改善、生存质量获得提高[37]。患者出院后利用微信，QQ等现代化通讯方式，建立联络群，为医护患间的交流提供便利，患者可及时反馈自己的问题和疾病控制情况，医护人员可进一步了解患者病情，及时有效地解决患者疑惑，为患者提供专业的指导，不断改善其生存质量。