门静脉高压症中、西药物治疗研究进展*

王 晶，武金宝，苏琪浩，武 勇，党 彤，孟宪梅

(包头医学院第二附属医院内蒙古消化病研究所，消化疾病防治内蒙古自治区工程研究中心，内蒙古 包头 014030)

门静脉高压症(PHT)发病的主要病理生理学机制是门静脉系统血流阻力增加和血液的高动力循环状态所导致的门静脉及其所属支内静力压持续升高并伴侧支循环形成，临床常见PHT有食管胃底静脉曲张出血(VH)、腹水和肝肾综合征(HRS)，是肝硬化患者导致死亡或肝移植并发症的主要原因[1]。通过肝静脉插管测量肝静脉压力梯度(HVPG)来评估门静脉压力(PP)是最常用方法，HVPG高于10 mmHg时，容易合并并发症[2]。门脉系统的压力梯度是由门静脉血流量和血管阻力决定的。通过治疗肝病的病因、使用抗纤维化药物和抗凝剂以及使用改善内皮功能、减少门静脉血流量、血管扩张剂的药物，可以降低PHT压力，预防PHT的主要并发症，改善肝功能，逆转肝硬化和PHT。本文对临床上常用的西药、中药及其使用注意事项进行综述。

1 西药治疗

1.1生长抑素(SMT)及其类似物 SMT是一种由神经内分泌细胞和肠内分泌细胞分泌的14个氨基酸的肽，可抑制胃肠道和胰腺的分泌，生物半衰期非常短(1.2～4.8分钟)，故需要持续静脉输注(IV)以维持足够的血浆浓度[3]。SMT可以抑制生长激素、促甲状腺激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌；可抑制胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放；可显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧支循环的血流和压力，减少肝脏血流量；可通过抑制血管扩张肽，主要是胰高血糖素，也通过直接的血管收缩效应诱导内脏血管收缩，从而降低PP。在急性PHT时，推荐SMT及其类似物联合早期内镜静脉曲张结扎术(EVL)进行治疗，且药物可大为提高内镜治疗的有效性，以实现控制急性出血[4]。在对13项SMT的随机对照试验荟萃分析中，显示它能显著改善急性VH后的止血，但对死亡率没有影响[5]。SMT及其类似物严重的副作用很少，少数病例用药后出现恶心、眩晕、面部潮红，约20 %的患者会出现呕吐和高血糖，但通常症状轻微且可控。

1.2加压素及其类似物 加压素是一种内源性肽激素，通过引起内脏血管收缩减少门静脉血流，降低PP。由于其具有心输出量减少、心动过缓、心绞痛或心肌梗死、和全身血管收缩严重等全身副作用，故不能常规用于急性VH[4]。血管加压素静脉输注建议与硝酸甘油联合使用，可减少全身副作用，且不超过1 d。

特利加压素(甘氨酰赖氨酸血管加压素)是一种合成的血管加压素类似物，它是赖氨酸加压素的前体物质，可转化为赖氨酸加压素发挥作用，通过减少心输出量，增加全身血管阻力并引起内脏血管收缩，导致脉压迅速降低(在单次静脉注射后15到30分钟内降低约20 %，持续约4小时)，同时还可能升高全身动脉血压(BP)。与SMT相比，特利加压素可显著降低对标准剂量SMT无效的患者，并在降低PP方面有更持久的血流动力学作用。在临床应用中发现，其还有抗出血性休克、抗内毒素(LPS)和组胺性休克的作用[6]，且是唯一能降低急性VH死亡率的药物。因可以降低肝硬化和腹水患者内脏血管扩张，改善有效循环量减少和有效加强的肾血管收缩，特利加压素被推荐为HRS一线药物治疗[7-8]。其副作用主要是缺血性并发症，因此，特利加压素不应用于70岁以上或有冠心病、心肌病、心律失常、脑血管病、外周动脉疾病、控制欠佳的高血压、严重哮喘和慢性阻塞性肺病病史的患者。

其他血管活性药物，包括α-肾上腺素能药物，如去甲肾上腺素和米多君。根据血流动力学研究，去甲肾上腺素有很强的收缩内脏血管和升高动脉血压的作用，但对脉压、肾血流量和尿钠排泄没有或轻微的影响。肾上腺素能激动剂米多君有轻度到中度收缩内脏血管和升高动脉血压作用，但对肾血流量和尿钠排泄没有或轻微的影响，但目前没有关于对PP和内脏循环影响的数据。

1.3非选择性β-受体阻滞剂(NSBBs) NSBBs中的普萘洛尔、纳多洛尔和噻吗洛尔等药物可作用于阻断β1肾上腺素能受体从而使心率减慢，心输出量减少，同时，还通过阻断β2肾上腺素能受体以达到改善机体的高动力循环状态的目的，从而减少门静脉血流，使门静脉压力降低，无论是一级预防还是二级预防(合并EVL)，NSBBs已经成为肝硬化患者预防VH的最有效的预防疗法之一[9-10]。在治疗肝硬化及其并发症中，NSBBs与EVL作用也有所不同，EVL只对EV的消失有局部影响，而NSBBs还通过降低PP发挥其他潜在的有益作用，包括改善肝脏功能和降低死亡的发生率。但是，接受NSBBs长期治疗的患者中，只有30 %～40 %的患者有良好的血流动力学反应(HVPG降至12 mmHg或治疗前的10 %～20 %)[11]。大约15 %的患者可能有绝对或相对的治疗禁忌证如顽固性哮喘、呼吸衰竭、进展性房室传导阻滞和严重的低血压，另15 %的患者由于常见的副作用如疲劳、虚弱和呼吸急促而需要减少剂量或停止治疗。NSBBs在顽固性腹水和/或自发性细菌性腹膜炎中的安全性一直受到质疑。对于顽固性腹水患者，需要密切监测NSBBs的使用情况，对于出现低血压和肾功能受损的患者，可以考虑减少剂量或停止使用NSBBs。

NSBBs中的卡维地洛是一种具有轻度内在抗炎作用的药物，它是为治疗动脉高血压和心力衰竭而开发的。与普萘洛尔相比，不但对β1和β2受体阻滞作用更强，同时还具有α1肾上腺素能受体阻滞作用。卡维地洛降低肝脏血管张力和肝脏阻力，导致PP进一步降低，但也造成低血压和加重钠潴留。建议卡维地洛从低剂量开始，特别是在65岁以上的患者和晚期肝病的患者更需关注患者血压、水肿及腹水情况[12]。

1.4血管扩张剂 硝酸异山梨酯类药物(ISMN)是一种外源性NO供体，通过扩张血管以加大冠状动脉的血液来预防或缓解缺血性心脏病患者的心绞痛[13]。在肝硬化患者中，10～20 mg的低剂量ISMN在不减少肝血流量的情况下降低PP。但是，在关于VH二级预防的10个RCT和17个RCT的荟萃分析中，在总体出血或死亡率方面，NSBBS和ISMN的组合并不比单独使用NSBBS明显更好，并且有更高如头痛和头晕的副作用[14]。血管扩张剂降低了肝内血管阻力，但也会引起全身血管扩张，从而降低血压，并有可能激活内源性血管活性系统，可能导致腹水加重，因此，这些药物不应作为PHT的单一治疗药物。

1.5肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂 肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂，例如血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和醛固酮拮抗剂可能在门静脉高压症的治疗中起到一定作用[15]。因为血管紧张素II与肝内阻力的动态和静态增加有关，这些阻力可归因于平滑肌细胞的收缩、肝星状细胞的收缩和增殖以及纤维组织的沉积[16-17]。此类药物应用使症状性低血压的风险增加。

1.6他汀类 他汀类药物可以抑制合成胆固醇的关键酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，已被广泛用于治疗血脂异常，以降低心血管发病率和死亡率。除了降脂特性，他汀类药物还具有抗氧化、抗增殖和抗炎以及改善内皮功能障碍和刺激血管生成的能力。肝内阻力增加使得血管张力调节通路如RAS同源基因家族成员A/Rho-激酶和NO失衡，导致血管收缩[18]。他汀类药物通过减少全身和肝脏炎症降低PP、降低失代偿风险并可能提高生存而对肝硬化的演变产生有益的影响。临床应用中也应警惕他汀类药物的副作用，主要是肌肉毒性及肝功能损害。尽管有文献报道[19]他汀类药物在降低PP以及肝硬化失代偿和死亡的不良后果方面可能存在益处，但国内外指南并未提倡肝硬化患者使用他汀类药物来预防这些事件，尚需要大型随机试验来证实其益处。

1.7抗凝剂 肝硬化患者发生静脉血栓事件的风险增加，主要是门静脉血栓形成(PVT)[21]。大约20 %的肝硬化患者存在PVT，特别是在晚期肝硬化患者中，并且与不良的预后相关。在一项对8项研究(N=5 353)进行的荟萃分析中，接受抗凝治疗的肝硬化合并PVT患者的再通率增加，血栓形成的进展减少[22]。在没有禁忌证的情况下，抗凝剂通常是肝硬化合并PVT患者的一线治疗，再通率为40 %～90 %[23]。 由于抗凝剂可能使晚期肝硬化患者出血风险增加，所以目前缺乏通过抗凝剂预防肝硬化中PVT的研究。在一项随机对照试验中，评估4 000 IU/d，皮下注射依诺肝素与不治疗预防PVT的效果。依诺肝素12个月疗程在预防肝硬化患者PVT方面相对安全有效，PVT发生率16.6 %；此外，依诺肝素延缓了肝脏失代偿的发生，并提高了存活率，抗凝也可改善肝内微循环、降低肝内阻力和PP，改善肠道微循环、减少细菌移位和细菌感染的风险[24]。

直接口服抗凝剂(DOAC)与维生素K拮抗剂(如华法林)相比，利伐沙班具有显著的药理学优势，包括起效快，停药后抗凝效果迅速缓解，较少的药物相互作用，可预测的药代动力学，而且重要的是，消除了定期监测凝血酶原时间的要求。虽然DOAC在不同程度上由肝脏代谢，其药代动力学在晚期肝病患者中可能发生改变。在代偿性肝硬化患者中，DOAC似乎与传统抗凝剂一样安全有效；然而，在失代偿期肝硬化患者中还需要更多的研究来确定该患者群体中的最佳药物和剂量。欧洲心脏节律协会[25]最近发布的关于房颤患者使用DOAC的指南表明：DOAC在Child-Pugh C级肝硬化中是禁忌的，并提示在Child-Pugh B级肝硬化患者中可以谨慎使用达比加群酯和阿哌沙班。

2 中药治疗

中药治疗上采用多途径给药方法如口服、贴敷穴位、药物灌肠等方式，攻补兼施。

2.1单味药 活血化瘀类有三七、丹参、泽兰、桃仁、川芎、赤芍、当归等[27-29]，补虚类有冬虫夏草、玉米须、黄芪、汉防己、泽泻等[29-31]。

2.2复方中药 复方鳖甲软肝片、肝络通、保胃灵、安络化纤丸、活血通络方、健脾疏肝化瘀方、强肝软坚方、软肝活血散、鳖甲煎丸；散瘀膏等[32-34]。这些中药制剂分别从抑制形状细胞增殖和转化，下调前胶原mRNA 表达，减少胶原合成和沉淀，抑制星状细胞分泌TGF-β等细胞因子，增加胶原酶表达，促进胶原降解，抑制血管内皮素(ET)-1、NO、血栓素 A2、5-羟色胺等合成和释放等方面起到降低门静脉阻力达到降压的效果等改善肝脏纤维化，保护肝脏细胞、减轻肝脏血管收缩，从而降低门脉的压力[35-37]。

总之，药物在门脉高压症的治疗中扮演不可或缺的角色、独特的重要地位，并与内镜下治疗、介入治疗及外科治疗优势互补、相辅相成。在临床工作中，关注药物适应证及副作用，合理选择，以期待改善患者长期预后，使得患者受益最大。门静脉高压的治疗除行肝移植外，目前尚未完全解决的方法，需要日后发展先进技术、发现或合成更高效的药物，力求达到改善甚至改变肝硬化和PHT的自然病程，以及逆转肝硬化和PHT。