TRPV1信号通路的研究现状*

2021-12-03许智超年媛媛孟宪梅

包头医学院学报 2021年10期

许智超，年媛媛，孟宪梅

(1.包头医学院研究生，内蒙古包头 014060；2.包头医学院第二附属医院消化病研究所)

瞬时感受器电位香草酸受体1(TRPV1)又称辣椒素受体1，是一种非选择性阳离子通道，位于哺乳动物C类神经纤维上[1]，属于TRP蛋白家族V亚家族的1号成员，在外周初级传入神经元上有明显表达，在迷走神经、脊髓感觉神经、免疫细胞、脏器上皮细胞及角质形成细胞中广泛分布[2]，是一种伤害性感受器，对酸极其敏感，可被多种物理和(或)化学因素、炎症递质、酸及热刺激直接启动和激活[3]，该通道被激活后，大量钙离子内流，部分钾离子外流，引起神经末梢去极化产生动作电位，释放降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)和P物质(Substance P,SP)[4]，这些物质参与了机体各种生理病理活动。研究表明，TRPV1通道与多系统疾病的发生、发展密切相关。本文旨在阐明TRPV1通道与消化、呼吸、心脑血管、内分泌等几大重点学科的相关性，为临床诊治提供新靶点。

1 消化系统

研究发现，TRPV1广泛分布于胃肠道，在食管黏膜固有层、结直肠等呈现高表达，在胃肠道运动、感觉和吸收、黏膜保护、调节胃泌素分泌等多方面具有重要意义，且与食管黏膜炎症及内脏高敏感密切相关，以下对TRPV1通道与消化系统几个常见疾病间的相关性进行探讨。

1.1TRPV1与胃食管反流胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是消化系统常见的慢性迁延性疾病，是指各种原因使胃、十二指肠内容物向上反流入食管引起反酸和(或)胸骨后烧灼感(即烧心)症状[5]。根据GERD典型临床症状和内镜下食管黏膜表现，可将GERD分为反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)、非糜烂性反流病(non erosive reflux disease，NERD)以及Barrett’s食管(Barrett′s esophagitis，BE)[6]。目前研究发现TRPV1对于GERD的发病具有重要作用。研究者们通过胃镜下取GERD各亚型患者及正常对照患者的食管黏膜组织做实验发现，GERD患者TRPV1的蛋白及mRNA表达量在显著高于正常对照患者，且与患者的症状积分相关[7]；向健康志愿者食管中注入辣椒素出现明显的烧心和胸痛症状，推测TRPV1很可能是食管内的酸感受器，当发生酸反流时被激活，这时食管黏膜的TRPV1表达显著升高，使其传入神经冲动增加，胃肠道及下丘脑等部位的TRPV1表达也升高，使初级传入神经纤维和脊髓背角神经元、迷走神经元兴奋，进而刺激中枢和外周神经系统兴奋[8]，使食管黏膜敏感性增加，对酸反应及疼痛的阈值下降，进而更容易引起反酸、烧心症状。研究表明,TRPV1确实参与了内脏高敏感、疼痛、炎症反应等变化过程[9],与GERD的形成显著相关,但目前对于二者之间的具体作用机制尚不明确。

1.2TRPV1与消化功能不良消化功能不良(Functional dyspepsia，FD)是指胃十二指肠功能紊乱引起的餐后饱胀感、早饱、腹痛及腹部烧灼感而无器质性病变的一组临床综合征[10]。实验结果显示，TRPV1在食管、胃十二指肠等部位均有表达，其中十二指肠球部黏膜的表达显著增高[11]，该通道活化后释放的CGRP是一种辣椒素敏感的传入神经纤维中的炎症性和疼痛性初级传入神经递质，参与内脏高敏感和痛觉形成[12]。此外，蛋白水解酶激活受体2可使细胞对TRPV1激动剂的敏感性进一步提高。研究者们还发现了一个很有趣的现象，辣椒素与内脏高敏感之间存在着微妙的关系，辣椒的剂量弱机体可表现出高敏感状态，而辣椒素剂量强机体的高敏感状态受到抑制，长时间重复摄入辣椒素可以减轻功能性消化不良症状，这可能与TRPV1受体对辣椒素脱敏有关[13]。目前对于FD和TRPV1关系的研究相对较少，今后应进一步扩大研究，为FD的治疗提供新思路。

1.3TRPV1与肠易激综合征肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一种无实质性脏器病变，但有腹痛及排便习惯改变的肠道功能紊乱型疾病[14]，影响人们的生活和工作。实验证实，磷酸化可提高TRPV1通道对化学和热刺激的敏感性，其通过蛋白激酶A(PKA)/蛋白激酶C(PKC)途径实现敏化而引起IBS的发病。研究认为，实现敏化的过程可能与内脏高敏感有关，PKA途径使TRPV1磷酸化，导致P物质、CGRP等神经肽类和兴奋性氨基酸释放，引起内脏高敏感及肠道功能紊乱，进而引起IBS相关症状[15]。此外，IBS患者的肥大细胞激活后可明显增加组胺和类胰蛋白酶的释放，释放的胰蛋白酶被裂解后结合G蛋白偶联受体PAR2进而激活磷酸酶C(PLC)，这就使细胞膜上的PIP2分解成二酰甘油(DAG)和1，4，5-肌醇三磷酸(IP3)，细胞内释放的钙离子和IP3与细胞质中的钙调素结合，而DAG在钙离子的协同作用下又可激活PKC，从而介导TRPV1的磷酸化[16]。研究表明，选择性TRPV1拮抗剂可降低内脏高敏感[17]，这可能成为IBS治疗的新方向，还需要进一步研究证实。

2 呼吸系统

实验表明，TRPV1也表达于哺乳动物的肺血管内皮细胞、气管感觉神经、黏膜下腺、气道平滑肌细胞、上皮细胞及人肺动脉平滑肌细胞[18]。TRPV1蛋白及mRNA的表达受慢性低氧的影响。感觉神经元中，当TRPV1阳离子通道被激活，其释放的CGRP和速激肽作用于黏液腺细胞、胆碱能神经元、气管和血管平滑肌细胞以及炎症细胞等呼吸道效应细胞，进而导致支气管收缩、气管黏膜水肿、炎症细胞趋化、蛋白质分泌及上呼吸道感染等一系列变化[19]；另一方面，肺部传入神经中的TRPV1通道可被慢性气道炎症和慢性阻塞性肺病相关的促炎性细胞因子激活并表达，该通道激活后又可引发甚至加重气道炎症反应，导致气道重构[20]，推测TRPV1可能与气道高反应密切相关。因此，目前研究认为TRPV1在呼吸系统相关疾病的发生发展中起着至关重要的作用，随着对TRPV1的不断深入研究，其通道的特异性可能为呼吸系统疾病的治疗提供新方向。

3 心血管系统

研究发现，TRPV1通道存在众多磷酸化位点，其中PKC引发的磷酸化效应可增强和敏感化TRPV1通道[21]，对其功能的实现具有重要作用。该通道激活后释放的CGRP可增加心肌氧自由基的清除，提高抗缺氧能力，对心肌有正性肌力和正性变时作用而发挥心肌保护效应[22];释放的P物质则通过扩张血管和利钠利尿，有一定的降压作用，对缺血再灌注的心肌起到保护作用[23]。与此同时，当迷走神经中的TRPV1通道激活后，副交感神经的活性增强可使交感神经的活性受到抑制，促使心率减慢，心肌耗氧量降低，进而减少心肌缺血造成的损伤[24]。另有研究表明，辣椒素对脂质代谢有一定的影响，可通过降低细胞中脂质的蓄积，对动脉粥样硬化的发生起到抑制作用[25]，同时，实验发现TRPV1通道可促进心肌肥厚和肺动脉高压的进展[26]。这说明激活TRPV1通道在心血管疾病中具有双重作用。目前我们需要进一步扩大临床试验以明确二者作用的具体机制。

4 血糖

随着人们饮食习惯的改变，出现了很多因不良饮食引起的疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)便为其中之一，其发生机制是由于胰岛素分泌不足或靶细胞对胰岛素的敏感性较差而引起的血糖升高、血脂异常[27]。胰高血糖素样肽-1( GLP-1)可调节葡萄糖的稳态，而非神经元上的TRPV1通道被激活后可使GLP-1释放增加[28]，这就表明TRPV1可通过GLP-1来调节葡萄糖稳态；另一方面，胰岛β细胞上表达的TRPV1通道被激活也与胰岛素分泌有关。此外，该通道激活还可降低脂肪细胞炎症因子水平，使血糖趋于正常[29]。相反地，有研究证实TRPV1释放的CGRP可诱发胰岛素抵抗及抑制胰岛素分泌，进而导致甚至加重T2DM。实验发现，如果把神经元上的TRPV1敲除，骨骼肌糖原合成对胰岛素的敏感性增加，同时可降低大鼠血浆中的二肽基肽酶4( DPP -4) ，从而来改善糖耐量与增加胰岛素分泌，进而改善T2DM及其并发症的发生[30]。因此，TRPV1通道在非神经元细胞的激活和神经元细胞的拮抗对糖尿病的防治是否有益，还有待进一步扩大研究，但这为糖尿病的治疗提供了新方向。

5 神经系统

实验证实，在脑神经、血管组织中可检测到TRPV1表达，在小鼠海马CA1区、CA3区、基底节区尾状核、丘脑和下丘脑等处，也有TRPV1的分布[31]。上文已提到，TRPV1通道被激活后，可使钙离子内流、CGRP上调，激活内皮型一氧化氮合酶和一氧化氮信号通路，一方面可引起血管的舒张，另一方面使炎性反应得到抑制，从而起到改善脑血流量和脑血管及神经血管单元受损的作用。研究表明，如果使TRPV1通道过度激活，会加剧受损局部的炎性反应，减少神经营养因子释放[32]，使损伤后的神经再生和修复受到影响。研究表明，TRPV1还存在于星形胶质细胞中且高表达，若该处的TRPV1通道被激活，睫状神经营养因子的产生增加，其受体α既可阻止多巴胺神经元变性又可提高功能恢复所需的酶活性[33]，同时调节运动神经行为及炎性反应，对帕金森的治疗可能起到一定的作用。另一方面，钙离子内流，引起微管的拆卸和F肌动蛋白重组，进而促进细胞迁移的变化。此外，在小胶质细胞中也有TRPV1的表达，线粒体内钙离子浓度及小胶质细胞趋化活性均与TRPV1通道的激活密切相关；另外，线粒体内钙离子过多可导致线粒体破损引起小胶质细胞死亡[34]。这些都是线粒体内TRPV1通道激活后表现出对神经血管单元的损害作用。所以，TRPV1在神经血管、细胞功能和代谢调节中有重要作用，但具体是保护作用还是破坏作用，尚不明确。