2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的研究近况

陈瑞仁，胡天赤

福建中医药大学附属厦门中医院内分泌科，福建厦门361000

现代社会物质生活程度的提高改变了人们的饮食结构和生活方式，由此导致2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝（T2DM合并NAFLD）的患病群体逐渐年轻化，患病率逐年上升。在2型糖尿病的患者群体中，非酒精性脂肪肝的发病率显著升高，达65%～70%，同时2型糖尿病加速非酒精性脂肪肝的病情进展，使其逐渐发展成为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝细胞瘤等[1-3]。而非酒精性脂肪肝也会反作用于2型糖尿病，加重胰岛素抵抗，使2型糖尿病患者糖脂代谢更加紊乱，心血管疾病以及糖尿病微血管病变的发生率增加[4]。T2DM合并NAFLD可归纳在中医学的“消渴”“肥气”“积聚”等范畴。多因饮食不节，或嗜食肥膏厚味，或饥饱失调，损伤脾胃，聚湿成痰，痰浊停滞肝络，或情志失和，怒伤肝，思伤脾，久则及肾，气机不畅，气滞血瘀，痰瘀阻络所致。近些年来，中西医对T2DM合并NAFLD的研究取得新的进展，现系统对其发病机制、病因病机、临床治疗等方面进行梳理、归纳，以期为临床工作者提供一定的参考及借鉴意义。

1 现代医学对T2DM合并NAFLD的认识

1.1 发病机制

近年来，对T2DM合并NAFLD发病机制的探究可以归纳为以下几个方面：①内质网应激（ERS）：当发生NAFLD时，去折叠蛋白反应（UPR）会激活，产生ERS的标志物—内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白78（GRP78），参与糖类、蛋白质、脂肪的合成[5]。②AMP激活的蛋白激酶（AMPK）：AMPK的激活会明显使乙酰辅酶A羧化酶（ACC）失活，从而减少脂肪酸合成酶（FAS）的合成，以抑制脂肪酸的合成，调节脂质代谢[6]。③C1q肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRP3）：CTRP3既可以增强胰岛素的敏感性，降低血糖，又可以抑制脂肪变性和炎性反应，调节脂质，对T2DM合并NAFLD有较好的预测性，同时也是治疗T2DM合并NAFLD的重要靶点[7]。④胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：在T2DM合并NAFLD中，胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）的表达异常增高，IGF-1水平不断下降[8]。⑤胎球蛋白A（fetuin-A）：fetuin-A可由胰腺β细胞分泌，通过介导β细胞当中游离脂肪酸的脂质毒性和促进巨噬细胞中促炎性细胞因子的释放，破坏β细胞，从而减少胰岛素的分泌以及导致脂质代谢紊乱[9]。⑥成纤维细胞生长因子（FGF21）：患者处在胰岛素抵抗的状态下，FGF21因子水平会增高，FGF21因子水平与NAFLD呈正相关关系[10]。

1.2 临床治疗

1.2.1 饮食干预 王晓宁[11]观察在非酒精脂肪肝合并2型糖尿病患者中应用饮食干预的临床疗效。将非酒精脂肪肝合并2型糖尿病患者98例，随机分成两组，对照组（常规饮食3个月）49例和观察组（饮食干预3个月）49例，测定空腹血糖、FACT-G评分等，结果显示，干预后，观察组脂肪肝程度明显较对照组轻，空腹血糖水平明显较对照组低，FACT-G评分明显较对照组高（P＜0.05）。可知对T2DM合并NAFLD患者应用饮食干预效果明显，能帮助其控制血糖与血脂，提高其生活质量。

1.2.2 运动干预 王国珍等[12]观察医院-社区-家庭联盟模式间歇有氧运动干预对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代谢和肝功能改善的效果。将2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者112例，随机分为两组，对照组（常规间歇有氧运动干预12周）56例和联盟干预组（医院-社区-家庭联盟模式间歇有氧运动干预12周）56例，测定运动依从性、血糖指标、体质指数(BMI)、肝功能指标、脂质代谢指标和胰岛素抵抗指标，结果显示，干预后，联盟干预组运动依从率（83.9%）高于对照组（66.1%）（P＜0.05）；联盟干预组BMI低于对照组（P＜0.05）；联盟干预组肝功、血脂、胰岛素抵抗指数水平均低于对照组（P＜0.05）。可知医院-社区-家庭联盟模式间歇有氧运动干预在T2DM合并NAFLD患者中应用效果良好,患者具有较高的运动依从性,而且能够有效减轻患者体质量，改善肝功能、脂质代谢和胰岛素抵抗。

1.2.3 健康教育 李建平[13]观察同伴教育对2型糖尿病合并慢性非酒精性脂肪肝患者肝功能、血糖控制及自我管理行为的影响。将2型糖尿病合并慢性非酒精性脂肪肝患者106例分成对照组（常规教育6个月）51例和观察组（常规教育联合同伴教育6个月）55例，测定健康知识掌握情况、肝功能改善和血糖控制情况及自我管理行为情况，结果显示，教育后，观察组健康知识掌握程度、血糖及肝功能改善情况及SDSCA评分均明显高于对照组（P＜0.05）。可知同伴教育有利于提高T2DM合并慢性NAFLD患者健康知识掌握水平和自我行为管理能力水平，并促进患者血糖控制、肝功能改善。

1.2.4 药物治疗 目前治疗T2DM合并NAFLD的药物主要包括降糖药（如噻唑烷二酮类、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-4抑制剂、二甲双胍等）、调脂药（如阿托伐他汀、非诺贝特等）、保肝药（如双环醇、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽等）。

刘兵[14]观察吡格列酮对脂肪肝伴2型糖尿病患者的临床疗效，并评价其对肝功能以及代谢指标的影响。将脂肪肝伴2型糖尿病患者96例，根据治疗方法不同将其分为两组，对照组（在常规治疗基础上联合格列美脲片治疗）48例与试验组（在常规治疗基础上联合吡格列酮治疗）48例，测定血糖指标、相关代谢指标和肝功能，结果显示，治疗后,试验组患者的空腹血糖、餐后2 h血糖均明显低于对照组（P＜0.05)；治疗后，试验组患者低密度脂蛋白胆固醇、胰岛素抵抗指数均优于对照组（P＜0.05）。

吴超飞等[15]观察阿托伐他汀联合吡格列酮对脂肪肝合并2型糖尿病患者糖脂代谢水平的影响。将脂肪肝合并2型糖尿病患者72例，随机分成两组，A组（在B组基础上加吡格列酮治疗）36例和B组（阿托伐他汀联合二甲双胍治疗）36例，测定有效率和糖脂代谢指标，结果显示，A组治疗总有效率（94.44%）高于B组（72.22%）（P＜0.05）；治疗后A组糖脂代谢指标均较B组低（P＜0.05）。

丁燕萍等[16]观察多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床疗效。将2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者84例，随机分为对照组（二甲双胍缓释片治疗12周）和治疗组（二甲双胍缓释片联合多烯磷脂酰胆碱治疗12周）两组，测定有效率、肝脏弹性等，结果显示，治疗组治疗后总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2 中医学对T2DM合并NAFLD的认识

2.1 防治原则

董柳等[17]认为对T2DM合并NAFLD的防治原则应从“大处着眼，小处着手”，不仅要及早防治、扭转病势，也要主动出击、截断防变，并提出“消膏转浊消异脂、辛开苦降畅气机、苦酸制甜降血糖、活血通络早介入”四项治法治则，从“治未病”的角度探讨了T2DM合并NAFLD的诊疗思路。

2.2 舌脉特征

郭丰年等[18]研究发现，T2DM合并NAFLD患者舌质以暗红舌分布比例最多，占45.78%，其次分别为红舌（23.49%）、淡红舌（13.86%）、淡暗舌（13.25%）、紫暗舌（3.16%）；舌苔以白腻苔表现最多，达31.93%，其次分别为薄白苔（20.48%）、薄黄苔（16.27%）、黄腻苔（13.25%）、白厚苔（9.04%）、白苔（4.82%）、白厚腻苔（1.81%）、黄厚苔（1.81%）、黄苔（0.60%）；脉象以弦滑脉出现频率最多，占18.67%，其他为弦脉（18.07%）、细脉（15.66%）、沉细脉（12.05%）、弦细脉（9.04%）、沉脉（6.63%）、滑脉（5.42%）、细滑脉（3.61%）、弦数脉（3.01%）、沉滑脉（2.41%）、沉细数脉（2.41%）、缓脉（1.81%）、细滑脉（1.20%）。结果表明T2DM合并NAFLD以痰湿、瘀热为主要病理表现。

2.3 辨证论治

2.3.1 脾虚湿蕴 周惟强[19]以健脾升阳、渗利湿气为主要治则，采用健脾祛湿方加减（鸡内金、薏苡仁、茯苓、炒山楂、苍术、荷叶）治疗T2DM合并NAFLD，对比用吡格列酮治疗的对照组，结果表明健脾祛湿方加减既可以降低患者的糖脂代谢水平，也可以对肝脏功能起一定程度的保护作用。

2.3.2 肝郁脾虚 邹慧等[20]认为T2DM合并NAFLD的主要病位在肝脾，肝郁脾虚是其主要病机。随机将60例患者分成两组，治疗组30例在糖尿病原治疗基础上加服复方葛根芩连汤（生白术、葛根、红花、黄连、地龙、太子参、陈皮、半夏、竹茹、黄芩）治疗，并与加服非诺贝特治疗的30例对照观察，结果显示，治疗组治疗后的血糖、血脂、肝脏B超分级、中医证候评分均优于对照组（P＜0.05）。

2.3.3 肝实肺虚 吴珊珊等[21]认为T2DM合并NAFLD的病机特点为“肝实、肺虚”，对应患者“肝大、肺小”的脏器特点，临床治疗选用朝医清肺泻肝汤，药物包含葛根、藁本、黄芩、白芷、莱菔子、大黄、升麻、桔梗，并与应用二甲双胍和多烯磷酸酰胆碱治疗的对照组进行比较，结果证实其不仅可以更好地改善患者的血糖、血脂，而且对患者的肝功能、肝脏脂肪含量也有明显的改善效果。

2.3.4 肝肾不足 张卫星等[22]认为T2DM合并NAFLD的病机为肝肾不足，痰瘀阻滞，以延寿丹加减（制首乌、女贞子、怀牛膝、忍冬藤、泽泻、炒杜仲、桑枝、决明子、墨旱莲、桑葚、炒山楂、丹参、菟丝子等）补益肝肾、祛痰化瘀，研究结果表明，对照组总有效率（71.4%）低于加服延寿丹加减的治疗组（90.0%）（P＜0.05）。

2.3.5 湿热内蕴 张永敏[23]认为湿热内蕴是T2DM合并NAFLD最常见的病机，故以醒脾汤（黄芪、山楂、天花粉、苍术、泽泻、厚朴、芦根、茯苓等）清热除湿健脾，临床研究结果表明，醒脾汤可以有效改进患者的血糖和血脂情况。

2.3.6 痰瘀互结 李超等[24]提出T2DM合并NAFLD的病理机制大多数为气滞血瘀或痰瘀互结，主张采用活血散瘀、化痰消积的治疗方法，自拟中药组方（赤芍、地龙、僵蚕、茯苓、半夏、陈皮、枳实、海藻、醋柴胡、生山楂、丹参、决明子）治疗，其治疗有效率达到96.97%，对患者血脂、血糖的改善效果十分明显。

2.3.7 气阴两虚 刘怀珍等[25]教授认为气阴两虚，痰瘀内阻是T2DM合并NAFLD的主要病机，病位主要在肝脾，久病及肾，以气阴两虚为本，痰、湿、热、瘀为标。治法当以益气养阴为主，辅以活血化瘀、祛痰泄浊，自拟复方葛根芩连汤（葛根、黄连、姜半夏、姜竹茹、川芎、黄芩、太子参、橘皮、红花、地龙），该方临床疗效显著。

2.4 中成药治疗

李海峰等[26]用肝爽颗粒（党参、醋柴胡、枳壳、炒白术、丹参、夏枯草、鳖甲、白芍、当归、茯苓、虎杖、桃仁）治疗T2DM合并NAFLD，发现肝爽颗粒既可以降低血脂，修复肝损伤，又可以减轻胰岛素抵抗，使血糖下降。李慧卿[27]研究显示，血脂康胶囊可以使患者的肝实质点状高回声消失，肝内管腔结构更明显，恢复正常的肝深部组织反射以及肝肾对比度。康学东等[28]发现在原治疗方案基础上加用化浊颗粒（黄连、山楂、丹参、黄柏、鸡内金、枳壳），可以显著提高治疗的总有效率。

2.5 外治法

卢颖[29]探讨在原降糖方案基础上联合针刺丰隆、阴陵泉、足三里、天枢、中脘治疗T2DM合并NAFLD的作用，结果表明针刺疗法能有效减轻体质量及肝脂肪含量，并辅助降低血糖，且安全性较高。何东盈等[30]在基础降糖的同时加用穴位电针治疗，发现电针治疗既可以纠正糖脂代谢紊乱，又可以保护肝脏和胰岛功能。孔令凤[31]用山楂降脂方联合耳压法治疗T2DM合并NAFLD，结果显示该方法的疗效显著，且无不良反应及毒副作用。

综上所述，虽然如今现代医学和中医学在治疗T2DM合并NAFLD上取得了一定的进展，但是在发病机制上的研究还需要进一步深入。目前中医学对T2DM合并NAFLD的疾病命名、病因病机、辨证分型尚不统一，疗效评价标准也尚未一致，同时也缺乏大样本、多中心、前瞻性的临床研究，中药对T2DM合并NAFLD的作用环节和靶点的研究也较少。因此，今后应当利用先进的医疗技术以及严谨的科研设计，进行大规模的临床观察、实验研究，制定中医切合临床实际的理法方药，明确中药对T2DM合并NAFLD的作用机制，从而使其更加客观化、标准化，为中医治疗T2DM合并NAFLD的疗效及安全性提供更为可信的证据。