围术期非阿片类镇痛药的应用进展

李峰，沈通桃

1.扬州大学医学院附属泰州市第二人民医院麻醉科，江苏泰州 225500；2.扬州大学附属医院（扬州市第一人民医院）麻醉科，江苏扬州 225012

手术治疗属于临床常用的疾病治疗方式，但围术期出现的急性疼痛会导致患者机体的疼痛传导通路结构以及功能发生的改变，从而使患者出现疼痛过敏以及中枢敏化[1]。在治疗的整个过程中，急性神经病理性疼痛受到手术操作医师以及麻醉医师的重点关注，若手术治疗过程中未能做好镇痛处理，则容易导致慢性手术后疼痛发生。因此在围术期多种慢性神经病理性疼痛药物得到广泛应用，如阿米替林、加巴喷丁、艾司氯胺酮、利多卡因、右美托咪定等，其属不同的药物类型，但均可发挥不同程度的镇痛效果[2]。目前研究[3]有艾司氯胺酮、加巴喷丁类药物、非甾体消炎药以及α2受体激动剂应用于围术期镇痛的相关研究报道。 该文就对围术期非阿片类镇痛药的应用进展予以综述。

1 艾司氯胺酮

1.1 伤害性感受中N－甲基－D－天冬氨酸受体的作用

伤害性刺激的出现会导致机体神经突触前膜兴奋性递质谷氨酸得到释放，使机体中枢以及外周神经系统存在的N－甲基－D－天冬氨酸受体被激活， 使得具备电压依赖性的钠离子和钙离子内流入细胞，细胞内的钾离子发生外流[4]。 N－甲基－D－天冬氨酸受体参与中枢敏化的发展、结束过程，同时也参与伤害性刺激引发病理性疼痛的过程，导致患者出现痛觉过敏以及异常疼痛。 长期应用阿片类药物，也会在机体神经系统形成相似的中枢敏化作用， 依靠使μ 受体被激活，将突触谷氨酸能的传递加强，从而导致阿片介导的痛觉过敏反应。

1.2 艾司氯胺酮的作用机制

艾司氯胺酮是右旋氯胺酮，它与门冬氨酸受体和阿片μ 受体的亲和力更高， 故较氯胺酮具有更强的镇痛效力。 亚麻醉剂量的艾司氯胺酮进入机体后，可使N－甲基－D－天冬氨酸受体被非竞争性阻断， 同时可依靠变构作用使受体结构发生变化，发挥抗痛觉过敏、 使异常疼痛感减轻以及增加疼痛耐受力的效果。根据艾司氯胺酮具备的作用机制可知，其特别适合应用于中枢敏化引发的神经性疼痛， 如重症急性疼痛，同时可对中枢敏化以及痛觉过敏引发的慢性手术后疼痛得到有效预防。

1.3 艾司氯胺酮在急性疼痛与预防性镇痛中的作用

目前临床上将艾司氯胺酮作为围术期镇痛的常用药物。有资料称[5]，在围术期应用艾司氯胺酮可使患者手术治疗后48 h 的疼痛度降低20%～25%，同时可将镇痛药物用量减少30%～50%， 从而使患者应用阿片类药物后出现的不良反应减少，如恶心、呕吐。不同于阿片类药物，艾司氯胺酮具备的镇痛效果与用药时间与剂量无明显相关性，且用药后不易导致多种不良反应发生，不良反应类型以幻觉、恶心呕吐、噩梦为主，且相较于全身麻醉患者，清醒手术患者更易出现不良反应。 虽然艾司氯胺酮具备多种优点，但其在常规手术镇痛中仍旧存在局限性。基于中枢敏化的预防性超前镇痛概念具备一定合理性，但部分学者[6]认为艾司氯胺酮的镇痛功效在N－甲基－D－天冬氨酸受体受到伤害性刺激激活后更为有效。 有资料表明[2]，手术治疗后24 h 内大剂量（＞30 mg）应用艾司氯胺酮并无法使其镇痛效果提升。通过对已有的随机对照试验结果开展分析，并无法确定艾司氯胺酮围术期的推荐用药方案。 而对于艾司氯胺酮在预防性镇痛中的作用，目前研究报道存在较大的争议，需得到更多临床研究证实。

2 加巴喷丁类药物

目前临床上围术期镇痛应用的加巴喷丁类药物以加巴喷丁与普瑞巴林为主，在术后镇痛中作为辅助药物逐渐受到重视。普瑞巴林具备的镇痛效能是加巴喷丁的2～3 倍，同时前者具备更高的口服生物利用度以及更长的作用时间[7]。

2.1 加巴喷丁类药物的作用机制

加巴喷丁可对神经突触前膜钙离子通道的α-2-δ-1 亚单位产生作用， 对神经元钙离子内流产生抑制，使兴奋性神经递质在初级传入神经纤维的释放减少，由此使神经或组织受到损伤后神经元的兴奋性降低，避免痛觉过敏以及异常疼痛的发生，同时其不会对正常的痛觉传导通路产生明显影响。加巴喷丁类药物主要被应用于多模式镇痛的组成部分，可能有利于术后疼痛管理， 使阿片类药物具备的镇痛效能增强，避免出现阿片类药物耐受以及慢性手术后疼痛。除此之外，加巴喷丁类药物还具备抗焦虑以及改善睡眠质量的作用，根据该药物具备的作用机制，其不适合单独作为围术期镇痛药物使用。

2.2 普瑞巴林在急性期疼痛与预防性疼痛中的作用

普瑞巴林属于新型加巴喷丁类药物，有学者[8]通过对16 项RCT 研究进行总结，结果发现普瑞巴林可使患者机体的疼痛强度降低，同时可减少阿片类药物的用量，但无法使术后恶心呕吐发生率降低。 该药物应用后导致的不良反应主要为头晕、呕吐、嗜睡以及视觉改变，因此若在微创手术以及部分门诊手术中应用普瑞巴林， 不良反应预防与处理是需要重视的内容。有资料报道[9]，在部分老年患者以及肾功能受到损害的患者中，普瑞巴林的应用需谨慎，目前对于普瑞巴林的应用剂量与时间并无公认的标准。目前并无过多报道涉及普瑞巴林在慢性手术后疼痛预防中的效果，最新荟萃分析显示，对于腰椎间盘手术、心脏手术以及全膝关节置换手术患者，应用普瑞巴林可使慢性手术后疼痛的发生得到有效预防，同时可使术后功能恢复得以促进。

2.3 加巴喷丁在急性期疼痛与预防性疼痛中的作用

有资料表明[10]，加巴喷丁可使手术治疗围术期疼痛症状减轻，在手术治疗前应用加巴喷丁，可使患者手术治疗后24 h 内的阿片类药物剂量减少20%～60%，同时可使阿片类药物导致的不良反应减少。 加巴喷丁应用后不良反应主要为头晕与嗜睡。加巴喷丁的镇痛效果与用药剂量不存在明显相关性，有研究发现[11]，腰椎间盘切除术治疗中加巴喷丁的应用剂量超过600 mg 后会出现镇痛天花板效应， 且给药时间的差异也不会明显影响镇痛作用。加巴喷丁预防慢性手术后疼痛的作用受到手术类型差异的影响，荟萃分析发现6 项研究中有3 项显示加巴喷丁可使慢性手术后疼痛得以减少。

3 静脉注射利多卡因

利多卡因属于临床上常用的局麻药物，静脉注射利多卡因在心律失常以及慢性神经痛治疗中具备较高的应用率，其可发挥较好的镇痛效果，且不良反应少。 用药后3～4 h 可达到稳定的血药浓度，血药浓度受患者机体血浆蛋白浓度以及酸碱平衡状态的影响，药物最终会在机体肝脏内发生代谢，形成活性代谢产物。 当患者患有心力衰竭，或是应用对肝脏血流灌注产生影响的药物，则会对利多卡因的代谢以及清除产生影响。

3.1 静脉注射利多卡因的作用机制

药物可发挥抑制钠通道、N－甲基－D－天冬氨酸受体与G 蛋白偶联受体， 对受损的神经纤维及根神经节近端形成的自发冲动进行抑制， 从而达到镇痛作用。药物具备的抗炎功效是可对损伤组织局部的神经传导予以阻断，使神经源性炎症发生衰竭；其还可对中性粒细胞迁移以及溶酶体酶的释放进行抑制，发挥抗痛觉过敏的作用。

3.2 静脉注射利多卡因在急性期疼痛与预防性疼痛中的作用

有资料表明[12]，静脉注射利多卡因仅适用于腹部外科手术，可使患者疼痛度降低，将阿片类药物应用减少。 通过自身具备的类阿片样作用、使交感神经张力降低以及发挥抗炎功效，使患者手术治疗后的肠梗阻时间缩短。 虽然其具备一定优势，但无报道表明其可使患者麻醉复苏时间缩短，在门诊手术应用中也不具备明显优势。虽然目前对于注射用利多卡因的用药方案尚无统一定论，但大多数学者认为在切皮前30 min单剂量应用100 mg 或1.5～2.0 mg/kg， 术中维持用药1.33～3.00 mg/（kg·h）， 直至手术完成后 24 h 较为合理。 有资料报道[13]，利多卡因具备的镇痛作用在药物停止应用后仍会存在一段时间，表明其可发挥预防中枢与外周痛觉过敏的功效， 可能与抑制N－甲基－D－天冬氨酸受体以及白细胞蛋白有关。

4 α2 受体激动剂

4.1 α2 受体激动剂的作用机制

目前临床上α2受体激动剂的代表药物为可乐定以及右美托咪定，其可使机体神经元上的G1 蛋白依赖性钾离子通道被激活， 从而使细胞膜出现超极化，还可依靠G0 蛋白耦联的N 型钙离子通道，使钙离子内流减少。 从而不但可使神经元放电被阻断，也可使局部电信号传播被阻断。有资料报道称[14]，通过将α2受体激动剂应用于鞘内以及硬膜外，可对术后疼痛、癌性疼痛以及神经病理性痛起到良好的抑制作用。

4.2 α2 受体激动剂在急性疼痛与预防性镇痛中的作用

有资料报道[15]，将α2受体激动剂系统给药，可使疼痛强度降低，将阿片类药物用量减少，同时可使患者手术治疗后早期恶心、呕吐发生率降低，同时不会使术后恢复时间延长。但可乐定可使术中以及术后低血压发生率提升，右美托咪定可能引发心动过缓。 相较于可乐定，右美托咪定具备的受体结合特异性是前者的8 倍左右，但在欧洲国家，可乐定仍旧具备较高的应用率。 目前研究报道发现[16]，可乐定与右美托咪定具备相似的镇痛效果，但其优点与不良反应存在一定差异。 对于两种药物的最佳剂量、给药途径以及给药时间仍旧无统一定论。 目前尚无临床研究证实α2受体激动剂可发挥预防性镇痛的功效， 对于α2受体激动剂是否可发挥超过48 h 的镇痛效果并无足够证据予以支持[17]。

5 非甾体消炎药

5.1 非甾体消炎药的作用机制

根据非甾体消炎药具备的作用机制，可分为非选择性非甾体消炎药与选择性非甾体消炎药，不同类型的非甾体消炎药具备的作用机制完全相同，其可通过对环氧化酶的活性进行抑制，由此对花生四烯酸起到抑制作用，进而生成依前列醇、地诺前列酮、前列腺素E1 以及血栓素A2，药物不仅可对前列腺素合成进行抑制， 同时还可对炎症反应中缓激肽的释放进行抑制，将单核细胞与粒细胞的迁移与吞噬减弱。 由于非甾体消炎药可对前列腺素的合成起到抑制作用，因此其不仅可发挥止痛、抗炎功效，还可能诱发胃肠道、肾脏不良反应。

5.2 非甾体消炎药在急性疼痛与预防性镇痛中的作用

在对急性疼痛进行处理时，非甾体消炎药发挥的效果是由疼痛潜在的原因与手术类型决定，目前非甾体消炎药仍为临床上轻中度疼痛的首选用药，同时不同的非甾体消炎药具备相似的镇痛效果。若手术操作复杂以及会导致强烈疼痛，则围术期仍旧需为患者应用阿片类药物，有资料报道[18]，将阿片类药物与环氧和酶-2 抑制剂联合应用可使疼痛强度减轻， 同时使阿片类药物的用量减少。 但需要注意，非甾体消炎药应用前需对药物不良反应的危险因素进行全面评估，并对非甾体消炎药适应证进行严格掌握。

非甾体消炎药可有效预防手术治疗后炎症相关痛敏反应，且手术创伤主要使脊髓背角与大脑皮质环氧合酶2 表达，通过应用环氧合酶-2 抑制剂，可使外周与中枢敏化得到有效抑制， 将术后慢性疼痛减轻，发挥超前镇痛作用。 有学者发现，大脑皮质环氧合酶2 可使术后疼痛明显减轻，提升患者舒适度，且不良反应少。

6 小结

围术期镇痛中非阿片类药物的应用效果确切，其可作用于伤害性刺激引发的中枢和外周痛觉传导通路各环节，且作用受到多种因素的影响，因此最佳个体化用药方案难以确定。临床应用时需对药物应用的效果与安全性进行精确评估，同时预测患者急性疼痛与慢性手术后疼痛发生风险，避免药物滥用，使用药更为科学合理。