胰腺神经内分泌肿瘤微创手术治疗的争议与实践

孟煜凡，杨 健，樊知遥，展翰翔

(山东大学齐鲁医院普通外科，山东 济南，250012)

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是少见且高度异质性的实体肿瘤，仅占所有胰腺肿瘤的2%～3%[1]。与胰腺导管腺癌相比，pNENs生物学行为较为惰性，长期预后更好，部分患者可长期带瘤生存[2]。随着断层影像学技术的广泛应用及广大医生对该病认识的深入，pNENs的发病率(检出率)逐年提高[3-4]。由于pNENs异质性强，其治疗方案强调个体化，需综合考虑肿瘤的部位、级别、有无功能、分期、患者年龄等多种因素[5-8]。其中，根治性手术切除是pNENs最佳的治疗手段，同时也是其综合治疗体系中的重要组成部分。随着腹腔镜设备及器械的发展更新、达芬奇手术机器人的普及，pNENs微创手术的临床应用日益广泛。由于大部分pNENs病灶较小，较为局限，且多呈膨胀性生长，适宜采用微创手术切除与消化道重建，微创手术已越来越多地取代开放手术成为治疗pNENs的标准术式。但关于微创技术在pNENs治疗中的指征及具体手术方式的选择等仍存有争议。笔者结合本中心经验及国内外文献，就目前胰腺神经内分泌肿瘤微创手术的相关热点与争议问题进行论述，以期为临床实践提供参考。

1 肿瘤局部摘除术

大范围的胰腺切除在切除病灶的同时也切除了正常的胰腺组织，患者术后可能出现新发糖尿病、脂肪泻等胰腺功能不全表现。而肿瘤局部摘除术在完整切除病灶的同时，最大程度保留了胰腺实质。多项研究均表明[9-11]，与规则性胰腺切除术相比，肿瘤局部摘除术可有效降低术后胰腺内、外分泌功能不全的风险。虽然此术式发生术后胰瘘等并发症的几率更高，但因未破坏原有的消化道，患者拥有更好的远期预后及生活质量，且术中出血更少、手术时间更短。由于操作较为简便，目前胰腺肿瘤局部摘除术主要通过腹腔镜的方式完成。CT、MRI、超声内镜是常用的影像学检查手段，可明确肿瘤部位、数量、大小，判断肿瘤与主胰管及周围血管的关系，帮助外科医生选择合适的手术方式[7,12]。随着外科技术的进步，对于如胰头钩突等特殊部位的胰腺良性肿瘤，亦可通过腹腔镜或机器人手术完成。任何部位的pNENs行局部摘除术均应保证肿瘤至少距主胰管3 mm[13-15]，有助于降低术后胰瘘发生率。如肿瘤与主胰管关系密切，术前可经ERCP置入胰管支撑管，帮助术中识别、保护胰管，对预防术后胰瘘的发生具有良好效果[16]。90%以上的胰岛素瘤直径<2 cm，且多为G1[17]，是微创局部摘除术的最佳适应证。国内外的指南与研究建议[7,12-15,18-20]，对于直径<2 cm的外生性、无功能性pNENs，亦可考虑行微创局部摘除术。如果肿瘤直径>2 cm，有周围组织、血管侵犯或可疑淋巴结转移，则不适宜行摘除手术，而应施行规则性切除术。机器人手术由于具有3D视野、局部放大及精细操作的优势，对于特殊部位的肿瘤或胰管、胆管等精细解剖方面具有一定优势，但花费较腹腔镜手术高，应根据单位经验、个人习惯、患者具体情况等因素综合考虑[15]。

目前对于pNENs施行肿瘤摘除术的争议主要在于是否同期行区域淋巴结清扫或活检，因选择局部摘除的患者多为胰岛素瘤或直径≤2 cm的无功能pNENs，生物学行为相对较好，出现淋巴结转移的风险较低，因此不推荐常规的淋巴结清扫[6-7,12,18,20]。CT、Ga68生长抑素PET-CT等影像学检查可评估胰腺周围淋巴结有无转移，对于术前影像学怀疑的阳性淋巴结，可在肿瘤摘除的同时行可疑淋巴结切除活检[18,21]。

2 保留脾脏胰体尾切除术

对于远端胰腺良性或低度恶性的肿瘤，保留脾脏胰体尾切除术(splenic preserving distal pancreatectomy，SPDP)是首选术式。主要分为保留脾血管的胰体尾切除术(Kimura术式)与切除脾血管的胰体尾切除术(Warshaw术式)。通过腹腔镜或达芬奇机器人施行SPDP已被证实是安全、可行且有效治疗包括pNENs在内的胰腺良性或低度恶性肿瘤的术式[14,22-23]。美国的一项对比胰腺远端联合脾切除术(distal pancreatectomy with splenectomy，DPS)与SPDP治疗pNENs的预后研究发现[24]，与DPS相比，SPDP总体术后并发症发生率降低17.7%，术中失血较DPS少50 mL，SPDP并不会增加pNENs局部复发的风险(SPDP 40.0% vs. DPS 44.4%，P=0.84)，两者在手术时间、再入院率方面差异亦无统计学意义。Choi等[25]的研究也证明SPDP具有更好的围术期表现，降低了术后胰瘘发生率，缩短了手术时间与住院周期，患者术后生活质量更佳。此外，脾脏也有一定的免疫功能，保留脾脏降低了术后发生严重感染的几率[24]。因为脾脏的解剖位置深在，且与胰腺关系密切，微创方式可在视野上帮助术者更清楚地了解解剖关系，利于局部的精细操作，减少了游离过程中对组织的副损伤，不仅提高了手术成功率，也降低了术中大出血、术后胰瘘的风险。机器人稳定的机械臂可过滤掉手部震颤，避免误伤血管，与腹腔镜技术相比，其保脾成功率更高(91.9% vs. 68.3%，P=0.012)[23]。对于直径≤3 cm、良性或低度恶性、界限清楚的胰腺体尾部的pNENs，应首先尝试行微创SPDP，大多数患者长期预后满意[24,26]。但并非所有的pNENs患者都适合行SPDP，如果术中发现肿瘤直径较大、与脾门关系密切、出现广泛淋巴结转移、肿瘤已侵犯血管或已出现脉管内癌栓等情况，均应果断切除脾脏，以保证手术根治性[15,18,26]。

3 微创胰十二指肠切除术

对于胰头部的pNENs，如无局部摘除的指征，通常采用胰十二指肠切除术。近年随着外科技术的进步及器械设备的完善，腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)在大的中心已常规开展，机器人胰十二指肠切除术(robotic pancreaticoduodenectomy，RPD)的报道也越来越多[27]。LPD具有术中视野清晰、术后疼痛轻、康复快等优势[28]。一篇纳入39 771例患者的Meta 分析表明[29]，LPD与开放性胰十二指肠切除术(open pancreaticoduodenectomy，OPD)相比，两者在90 d死亡率、再入院率、术后主要并发症(胰瘘、胆漏、吻合口漏等)、再手术率方面差异无统计学意义，LPD的R0切除率更高(OR=1.28，95%CI：1.13-1.44，P=0.0001)，切口感染率更低(OR=0.57，95%CI：0.39-0.84，P=0.005)。RPD拥有腔镜所不具备的更多优势，如3D视觉、更高的放大倍数、更灵活的自由度、操作更加精细与稳定，尤其在吻合与重建方面具有技术优势[15]。Kamarajah等[30]的研究发现，与LPD相比，RPD的转化率更低(OR：0.45，95%CI：0.36-0.56，P<0.001)，两者在R0切除率、失血量、胰瘘发生率、手术时间等方面相似。我国一项2010～2016年的回顾性研究表明[31]，医院手术量、术者的熟练程度与术后并发症发生率、手术安全性密切相关，因此现阶段并不推荐全方面推广微创胰十二指肠切除术(minimally invasive pancreaticoduodenectomy，MIPD)，更建议在大中心及经验丰富的手术团队实施。2020年的国际专家共识提出[27]，开展LPD的胰腺中心每年应至少完成25例OPD。经验丰富的外科医生可更好地处理各种情况，配合默契的麻醉科、护理团队等为术者提供了更好的保障，细致的围术期管理有助于患者的恢复，不能为了微创而微创，应将患者的安全、治疗获益放在第一位。pNENs多呈膨胀性生长，侵袭性较胰腺癌差，施行MIPD的难度低于胰腺癌。开展MIPD的中心应完善培训机制，由易到难，帮助外科医生平稳度过学习曲线。对于初始阶段的医生应首先尝试界限清楚、无血管侵犯的pNENs。40例被认为是LPD或RPD到达稳定阶段的阈值[27,32]；若达到学习曲线最后的熟练程度，MIPD与OPD的适应证、禁忌证相似。各机构应在保证手术质量的前提下根据患者具体情况及本中心经验灵活选择最适合的手术方式。

4 淋巴结清扫的争议

pNENs是否存在淋巴结转移是决定患者预后的重要因素，行淋巴结清扫的适应证、范围目前尚无统一结论。前期研究[33]证实，淋巴结转移与pNENs生存率密切相关(HR3.87，95%CI：3.00-4.99，P<0.001)，G1或直径≤2 cm的pNENs淋巴结转移率达11.5%与15.8%，表明实施清扫可能有助于降低肿瘤复发与转移的概率。但美国国家癌症数据库的数据分析却发现[34]，清扫与否不影响pNENs患者预后(中位生存期：152.8个月vs. 147.3个月，P=0.61)。现有研究多为回顾性研究，存在样本量小、术中选择性实施清扫、淋巴活检的范围与程度不同等选择偏倚或混杂因素。迄今为止，对于pNENs术中实施淋巴结清扫的指征与清扫范围仍存在争议。应基于患者年龄、性别、家族史、病理特征、肿瘤功能状态、影像学表现等方面制定合适的评分系统与转移预测模型，这有助于筛选高危人群。许多研究[33,35-36]发现，淋巴结转移的概率与肿瘤大小、不良病理类型呈正相关，对于直径>2 cm、G1以上分级的肿瘤需要高度警惕；小的非功能性pNENs、胰岛素瘤通常是良性的，淋巴结转移风险较低；较其他部位的肿瘤，胰头肿瘤发生淋巴结转移的概率更高。许多指南与研究[7,12,18,35,37]都推荐将系统性淋巴结清扫作为胃泌素瘤治疗中的常规步骤。对于无功能性pNENs或胰岛素瘤行局部肿瘤摘除术的患者，一般仅切除术前影像学提示的可疑淋巴结，若影像学为阴性，不建议常规清扫，可考虑选择性活检[18,21]；如施行胰十二指肠切除术或远端胰腺切除术应规范清扫淋巴结，清扫淋巴结数量应扩大至11～15个[18]，充分的淋巴结清扫有助于明确肿瘤分期，对后续治疗具有重要的指导意义。

5 功能性及遗传性pNENs的微创手术

大多数功能性pNENs会分泌激素而产生相应的临床症状，手术切除肿瘤是唯一的治愈手段。欧洲神经内分泌肿瘤学会指南建议[12]，对所有的胰岛素瘤行手术切除以寻求完全治愈。大多数胰岛素瘤都是单发、局限的良性肿瘤，腹腔镜下肿瘤局部切除术是最佳手术方式，通常无需淋巴结清扫，但应确保切缘阴性[7,12,17,38]。对于合并肝脏转移的胰岛素瘤如无法根治性切除，亦可考虑微创手术减瘤，改善低血糖症状。若考虑为恶性胰岛素瘤，行根治性手术的同时应进行淋巴结活检。围术期严密监测患者血糖，定时加餐，避免术前低血糖发作，术后及时处理反跳性高血糖，术中血糖监测可帮助评估病灶是否完整切除[38-39]。机器人因具有稳定与精细的机械臂，在术中超声的引导下可切除部分解剖部位复杂的胰岛素瘤。术中超声的使用也解决了微创方式无触觉反馈的缺点，可精准定位肿瘤，避免盲目切除[40]。部分卓艾综合征患者术前影像学无任何表现，术中超声对特殊部位的胃泌素瘤成像效果不佳[41]，加上微创手术无法直接触诊，使得术前、术中定位全部胃泌素瘤变得非常困难。不少学者推荐对胃泌素瘤进行剖腹探查[13,19]，虽有通过腹腔镜手术治疗胃泌素瘤的相关病例[42-43]，但微创方式治疗胃泌素瘤仍存在较大争议。无论哪种方式都需在扩大切除范围的同时探查肝脏、十二指肠，系统性的清扫淋巴结是必不可少的[8,12-13,18-19]，利于降低肿瘤复发的风险、提高患者生存率[44]，术后应继续服用质子泵抑制剂并进行胃泌素监测。其他大多数功能性pNENs的生物学行为较差，对于已有临床症状的患者都应积极寻求手术治疗，即使已出现远处转移，也应实施减瘤手术，控制激素症状[7,18-19]。

遗传相关性pNENs常为多灶性，分布于整个胰腺。非功能性遗传相关性pNENs若>2 cm一般需手术治疗[7-8,18]；多数小型肿瘤可长期保持稳定，保守治疗是安全、可行的，但应定期进行影像学检查，以监测肿瘤是否生长[45-46]。除胃泌素瘤外的遗传相关的大多数功能性pNENs都应尽可能去除原发病灶，以控制激素相关症状，手术方式与散发性pNENs相似[7]。考虑到质子泵抑制剂类药物治疗<2 cm的多发性内分泌腺瘤病1型胃泌素瘤可取得理想的长期效果，预防性手术仅限于直径超过2 cm的情况[47]。

6 结 语

目前，手术切除仍是治疗pNENs最有效的方法。随着技术的进步、外科理念的革新，胰腺外科手术向着微创化与精细化的方向发展，微创手术已成为治疗pNENs的主要术式。现阶段腹腔镜手术已比较成熟，而机器人手术则更加稳定与精细，尤其适于胰管细小及钩突等特殊部位的肿瘤。术者不仅要严格把握手术指征、各种术式的优缺点，还应根据团队经验、患者情况制定科学的手术方式，实施个体化的治疗策略。在保证肿瘤根治性切除的前提下最大程度地改善患者生活质量，外科医生应将患者的生命安全与健康放在首位，绝不能为了微创而微创。医院及科室应建立完善的培训体制，由易到难，循序渐进，帮助术者平稳渡过学习曲线。此外，还应重视多学科协作，使用新辅助化疗帮助患者获得手术机会；联合长效生长抑素、靶向治疗、肽受体介导的放射性核素治疗等手段，以提高治疗效果，改善患者预后。同时，针对目前存在的争议与热点问题，积极开展更多高质量的临床研究，将有助于规范pNENs微创手术的各项指征及手术策略，从而为患者提供个体化、精准化、综合化的治疗方案。