二烯丙基三硫醚的药理作用研究进展
2021-12-02肖玲戴岳
肖 玲 戴 岳
中国药科大学中药学院,江苏 南京 210009
大蒜始载于《神农本草经》,为百合科葱属植物大蒜(AlliumsativumL.)的鳞茎,别名独蒜、独头蒜、胡蒜,在我国各地均有分布。《本草纲目》中记载大蒜“通五脏,达诸窍,去寒湿,辟邪饿,消痈肿”,《药性切用》卷之四中菜部有载“性味辛温,通窍辟秽,导滞杀腥”。大蒜是著名的食药同源植物,不仅可用于平常调味、食用,还可参与中药配伍,《摘元方》中所述“蒜切片,贴足心,取效止,可治疗脑漏鼻渊”。随着研究越发深入,发现大蒜具有较强的药用价值。研究[1]表明,大蒜主要化学成分包括含硫化合物、烯丙基甲基硫化物、S-烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巯基半胱氨酸等)、氨基酸类、苷类和其他微量元素。
二烯丙基三硫醚(DATS)是一种油状且具有挥发性的物质,为大蒜活性成分中活性最高的有机硫化物[2],具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理作用,其生物主要来源为大蒜蒸馏提取物,其化学结构如图1所示。DATS的药理作用研究受到国内外学者们的广泛关注,笔者对其药理作用及药代动力学研究进展,以期促进对相关机制的研究,为新药的研发提供理论基础。
图1 DATS的化学结构
1 药理活性
1.1 抗炎作用 在炎症性肠病中,将DATS胶束颗粒喷洒在小鼠肠腔的腔室表面上,可对疾病进行靶向治疗[3]。在脂多糖(LPS)诱导的小鼠足水肿模型中,腹腔注射DATS能降低LPS诱导的IL-6,IL-10和TNF-α等促炎因子的产生,并通过下调AKT1/TGF-β激酶介导的NF-κB和MAPK信号通路来抑制炎症反应[4]。此外,DATS能够抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中诱导型一氧化氮合酶表达和一氧化氮产生[5]。同样,在LPS诱导BV2小胶质细胞产生炎症介质方面,DATS能显著抑制LPS诱导的NO和PGE2产生,且能够通过抑制IκB-α的磷酸化来抑制NF-κB的核易位,这些研究揭示DATS的抗炎作用。
1.2 抗氧化作用 DATS已被证明是大蒜含硫化合物中最有效的抗氧化成分[6]。在阿霉素(DOX)处理大鼠后,持续8周每周1次腹腔注射DATS,能明显上调相关抗氧化酶活力及减轻DOX引起脑的氧化应激[7]。在酒精性脂肪肝大鼠模型中,Chen等[8]发现,DATS能降低模型大鼠体内ROS和MDA的水平,并提高抗氧化酶的含量,抑制脂质积累和氧化应激来保护乙醇诱导的肝损伤,改善酒精性脂肪肝。Lei等[9]证明DATS能保护内皮型一氧化氮合酶免受氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)侵害,发现DATS可逆转ox-LDL对细胞cGMP和NO产生的抑制作用。向晖等[10]证明DATS可改善过氧化氢所导致的晶状体浑浊和蛋白凝聚。Hsieh等[11]发现DATS靶向ROS介导的PKCδ激活进而抑制AGE诱导的心肌细胞凋亡发挥抗糖尿病的作用,表明DATS具有良好的抗氧化活性。
1.3 抗肿瘤作用 流行病学研究[12]表明,食用大蒜和洋葱等葱属蔬菜可降低癌症的发病率,这与DATS优异的抗肿瘤活性密切相关。Liu等[13]证明DATS抑制乳腺癌细胞中的MMP2/9基因表达,抑制NF-κB信号通路的活化,进而抑制癌细胞转移。Zheng等[14]用DATS处理8505C细胞,发现DATS能降低8505C细胞的生存能力,促进细胞DNA损伤标志物H2A.X的磷酸化,表明DATS能通过触发间变性甲状腺癌8505C细胞中的DNA损伤来诱导肿瘤细胞在G2/M细胞周期停滞,从而发挥其抗触发间变性甲状腺瘤的药理作用。有研究表明[15]DATS调节多种癌症标志性途径包括:抑制癌变;清除自由基;调节酶活性;抑制内质网中的蛋白质折叠;抑制癌细胞的行为,例如细胞增殖,凋亡抗性和免疫逃逸。
1.4 免疫调节作用 DATS处理黑色素瘤小鼠后[16],体内CD8+T和树突状细胞数目明显增加,髓样抑制细胞的免疫抑制活性明显降低,T细胞的增殖得到恢复进而更好地发挥免疫监视作用。在白血病小鼠模型中,DATS可以促进WEHI-3白血病小鼠巨噬细胞吞噬作用,提高NK细胞活性和改善小鼠免疫应答反应[17]。在自身免疫性疾病方面,DATS处理类风湿性关节炎患者的成纤维样滑膜细胞(RA-FLS),能显著降低关节炎症细胞因子的产生,降低细胞活力并诱导RA-FLS凋亡。在胶原诱导关节炎小鼠模型中,DATS显著减少胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠炎症细胞因子的产生并通过恢复Th17和Treg细胞两者之间的平衡,发挥免疫调节作用[18]。
1.5 其他药理作用 DATS还有其他药理作用。抗菌:通过对比大蒜挥发油中四种二烯丙基硫化物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等菌株(总共276种临床分离株)的抗菌活性,发现DATS抗菌活性最佳[19];抗血小板聚集:DATS通过巯基反应有效抑制凝血酶,U46619和胶原蛋白诱导的血小板凝集[20];调节脂代谢:在HFD诱导的肥胖大鼠模型中,DATS能显著恢复肝功能参数[21]。心肌保护:在高糖处理的H9c2细胞和糖尿病大鼠心脏中,CSE的表达受到抑制,心脏的保护作用减弱,DATS处理增加CSE的表达进而恢复CSE介导的心肌保护作用[22]。
2 药物代谢动力学特征
目前关于DATS的药代动力学研究比较少。在一项大鼠药代动力学研究[23]中,将10 mg剂量的DATS注入大鼠颈静脉后,DATS血浆浓度在1 min内达到5.5 μg/mL的峰值,随后在24h内稳定恢复到基线水平。采用微乳剂静脉注射技术给大鼠注射30 mg/kg DATS,3h内血浆浓度达到7.06 μg/mL的峰值[24]。在人体摄入730 μmol的DATS胶囊后,在20h左右达到最大值,烯丙基甲基硫醚是口气中的已知成分,也是OSCs的假定分解产物,其浓度也在5h左右达到最大值[25]。DATS的进一步药代动力学研究对其的开发至关重要。
3 小结与展望
DATS作为大蒜主要活性成分具有多种药理作用,相关作用机制也逐步得到阐明,有机硫化物代表DATS具有作为新药开发的潜力。但DATS具有刺激性气味,同时稳定性与生物利用度较差,限制其作为药物进一步研究与开发。可针对上述不足对DATS进行结构修饰或剂型改良[26],以提高其稳定性与生物利用度,减少刺激性和掩盖不良气味,才能更好地服务于临床。