美国国家综合癌症网络甲状腺恶性肿瘤治疗指南(2020V1)解读

李朋 韦伟

美国国家综合癌症网络(NCCN)甲状腺恶性肿瘤治疗指南一般每年发布两个版本。2020年6月，NCCN如期发布了2020V1版本，与2019V2版本相比，主要做了以下更新：(1)引入了甲状腺结节细针穿刺细胞学(fine needle aspiration，FNA)Bethesda分级；(2)随访监测细分为结节监测、残留病灶监测、主动监测或疾病监测；(3)重组人促甲状腺激素(recombinant human thyroid stimulating hormone，rhTSH)被替换为TSH-α；(4)添加了放射治疗和放射碘治疗原理内容；(5)碘治疗推荐和剂量从脚注移到单独的页面。以下是NCCN甲状腺恶性肿瘤治疗指南(2020V1)的简要解读。

一、甲状腺癌

对于已知、体检可疑或影像学检查发现的甲状腺结节，建议检测TSH水平和甲状腺彩超(包括颈侧区淋巴结)。如果TSH水平正常或者升高，则按照美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)或TI-RADS所描述的超声特征，可考虑行FNA或动态监测。如果TSH水平降低，建议行放射性碘扫描。其中热结节恶性可能性小，应按照甲状腺毒症治疗；对于低功能结节，同样需要根据超声特征考虑行FNA或动态监测。FNA结果应该按照Bethesda分级解读[1]。

FNA结果为良性，则根据ATA或TI-RADS的推荐进行动态监测。对于取材不足而无法诊断者，建议针对特定区域再次穿刺，再次穿刺仍然无法确诊的实质性结节，再考虑手术活检。FNA恶性或可疑恶性(BethesdaⅤ和Ⅵ)结果，则分别参考不同病理类型治疗。FNA结果为意义不明确的非典型病变(BethesdaⅢ)、滤泡性或Hürthle细胞肿瘤(BethesdaⅣ)，如果高度怀疑癌变，考虑手术活检，其他情况可利用分子学检查协助诊断[1]。如果分子诊断提示良性病变，可定期复查，而恶性病变应手术治疗，如果分子诊断信息不足或无条件做的，可考虑手术活检。如果FNA结果提示甲状腺淋巴瘤，则按照NCCN淋巴瘤治疗指南进行治疗。

二、甲状腺乳头状癌

对于FNA诊断或疑似甲状腺乳头状癌，病灶直径≥1 cm的病人，常规行超声检查评估中央区和颈侧区，对于可疑转移的颈侧区淋巴结，强烈建议行FNA。如果合并以下任何一项，建议行甲状腺全切除术：(1)已知远处转移；(2)甲状腺外侵犯；(3)肿瘤直径>4 cm；(4)颈部淋巴结转移或肉眼可见中央区淋巴结转移；(5)低分化；(6)有放射暴露史的病人；(7)双侧结节病人。对于直径<1 cm的病灶，如果没有淋巴结转移证据，可以选择密切监测或腺叶切除手术。本版指南建议的手术方式与既往版本及2015年美国ATA指南基本一致。另外指南并未推荐预防性中央区淋巴结清扫，这一点与国内指南有所不同。国内指南推荐：在尽量保证喉返神经和甲状旁腺功能的前提下，采取“两个至少”的手术方式，即至少切除一侧腺叶+峡部，至少行患侧中央区淋巴结清扫[2]。

对于腺叶切除术后发现的甲状腺乳头状癌，如果存在上述情况，需要补充行甲状腺全切除术[3-4]。不过，若符合以下所有条件，可以选择口服左旋甲状腺素治疗和定期监测：(1)切缘阴性；(2)对侧无病灶；(3)肿瘤直径<1 cm；(4)无可疑淋巴结转移或NIFTP。

甲状腺全切术后，建议根据临床病理因素合理选择行放射碘治疗[5-6]。如果符合以下全部条件，不建议行放射碘治疗：(1)经典型甲状腺乳头状癌；(2)肿瘤最大直径<2 cm；(3)病变局限于甲状腺内的多病灶，但所有病灶直径小于1 cm；(4)未检测到抗TgAb抗体；(5)术后非刺激性Tg<1 ng/ml；(6)术后超声检查结果阴性。而若存在以下任一条件，则建议行放射碘治疗：(1)肉眼可见的甲状腺外侵犯；(2)原发肿瘤直径>4 cm；(3)术后非刺激性Tg>5～10 ng/ml；(4)大体积或超过5个淋巴结转移。

三、甲状腺滤泡状癌

滤泡性癌的诊断需要有血管或包膜受侵的证据，这些特征不能经FNA确定，分子检测可能有助于诊断。对于FNA诊断滤泡性肿瘤(BethesdaⅣ)，如果证实是良性疾病或非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)，可选择腺叶切除；如果为滤泡癌/转移癌或病人有意愿，可行甲状腺全切除术，术后常规口服左旋甲状腺素片[7-8]。术后影像学评估如果发现可见病灶，能手术切除的尽量切除，不能切除的可行核素显像，如果摄碘功能良好可行放射碘治疗，如果不摄碘可尝试行外放疗。

甲状腺切除术后6～12周需再次评估，对于已知或疑似远处转移，建议在治疗前行TSH刺激下诊断性碘成像。如果肿瘤没有或仅有微量摄取，则不需要放射碘治疗；如果证实甲状腺床或远处存在高摄取，则建议行放射碘治疗。在术后长期随访中，若发现局部或远处转移病灶，能手术切除的尽量切除，不能切除的行放射碘治疗；如果病灶不摄碘，考虑口服乐伐替尼或索拉非尼治疗。

四、Hürthle细胞癌

Hürthle细胞癌也称为嗜酸性、嗜酸细胞或滤泡癌嗜酸细胞类型，其诊断需要有血管或包膜受侵的证据，这些特征不能经FNA确定[9]。一旦确诊，建议行甲状腺全切除术，术后口服左旋甲状腺素片TSH抑制治疗。术后需要影像学评估有无残留病灶，如果存在，尽量手术切除，不能手术切除的可行放射碘治疗，对于碘治疗不敏感的可尝试外放疗。

五、甲状腺髓样癌

对于FNA确诊的初治甲状腺髓样癌，除了常规术前评估，应该行CEA、降钙素和筛查胚系RET原癌基因突变[10-11]。手术切除范围应行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫，存在远处转移并不意味着手术是禁忌，鉴于年幼儿童甲状腺切除术的风险，建议转诊至在小儿甲状腺手术上有丰富经验的外科医生和团队进行手术。存在RET原癌基因突变的病人，应提醒其家庭成员进行特定的胚系突变检测和进行遗传咨询。

对于手术后确诊的甲状腺髓样癌，应行CEA、降钙素和筛查胚系RET原癌基因突变，如果存在RET基因突变，则可诊断为MEN-2，根据MEN-2不同亚型制定不同的治疗方案。对于MEN2B婴幼患儿，应在出生后一年内或疾病诊断时行全甲状腺切除，并根据指征行治疗性颈淋巴结清扫[12]。对于MEN2A和FMTC，则需进一步检测血钙和PTH，如果合并原发性甲旁亢，应在5岁或疾病诊断时行甲状腺全切除术，若同时合并原发性甲旁亢，应给予手术一并处理。

术后应连续监测血清降钙素和CEA，如果降钙素>150 pg/ml，应行颈部、肝脏和胸部CT检查。对于降钙素水平非常高的，还应行全身骨扫描。如果影像学检查结果阴性，则继续每6～12个月动态监测；如果影像学检查阳性，则按照局部复发和远处转移制定不同治疗方案。局部复发能手术切除的首选手术切除，不能切除的可以选择凡德他尼、卡博替尼或Selpercatinib行靶向治疗。远处转移如果没有临床症状，可以选择动态观察、局部切除或靶向药物治疗；有临床症状或疾病进展，应考虑系统性治疗或参加临床试验。

六、甲状腺未分化癌

FNA或空芯针活检诊断为甲状腺未分化癌，首先应行影像学检查，评估局部和全身情况，并请多学科团队制定治疗方案。对于无远处转移的病例，能手术切除干净的尽量切除，不能完全切除的，可在术前给予新辅助外放疗和化疗，如果治疗有效，可以再考虑手术切除。有远处转移的病例，也应该积极治疗，在积极控制局部原发病灶的同时，可以选择分子监测筛选有意义的靶点、局部姑息性放疗、全身化疗和参加临床试验等。

七、TSH抑制治疗原则

由于TSH可以刺激甲状腺滤泡上皮细胞的生长，服用左旋甲状腺素维持TSH低水平状态被认为是甲状腺乳头状癌、滤泡癌或Hürthle细胞癌术后的有效治疗手段。然而，尚缺乏精确数据来规定适合的血清TSH水平。

一般来说，存在癌残留病灶或存在高复发风险的病人，TSH的水平应维持在0.1 mU/L以下；对于存在生化检查阳性证据但无结构上病灶证据的低危病人(如Tg阳性，但影像学检查未发现病灶)，TSH的水平维持在0.1～0.5 mU/L；持续数年无病灶的低危病人，TSH水平可以维持在正常参考值范围内(0.5～2 mU/L)。

应该重视抑制TSH治疗剂量的左旋甲状腺素的潜在毒性反应，包括快速性心律失常(特别是老年人)、骨质疏松(特别是绝经后妇女)和甲状腺毒症症状，因此必须权衡每个具体病人使用TSH抑制治疗的风险与获益[13-14]。长期接受抑制TSH水平治疗的病人，应确保每天摄入足够的钙(1 200 mg/d)和维生素D(1 000单位/天)。

八、晚期甲状腺癌激酶抑制剂治疗原则

一些随机、安慰剂对照的临床试验显示了口服激酶抑制剂对于治疗局部复发无法切除、转移性甲状腺髓样癌和碘抵抗分化型甲状腺癌病人具有一定疗效[15]。但在应用激酶抑制剂治疗时，需要考虑到以下因素：(1)激酶抑制剂治疗可能改善无进展生存期，但不能治愈疾病；(2)激酶抑制剂预期会产生副作用并可能对生活质量有显著影响；(3)甲状腺髓样癌和分化型甲状腺癌自然病程差异较大，可在数月或数年内出现疾病进展。

在做治疗决策时需考虑疾病进展速度和治疗副作用。对于疾病进展速度非常慢的无症状病人可能不适合激酶抑制剂治疗，特别是治疗的副作用严重影响病人生活质量时；反之，对于疾病快速进展的病人可能会从激酶抑制剂治疗中获益，但也可能会因用药产生副作用[16]。所以，有必要对激酶抑制剂治疗的副作用进行优化处理。如果出现副作用，可参考处理激酶抑制剂导致的皮肤病、高血压和胃肠道反应的指南。文献报道过因药物副作用致命的事件，所以，必要时需调整剂量，包括暂停给药和减少剂量。另外，分子学检测已经被证明有助于制定靶向治疗的决策，特别是与药物治疗或参加临床试验相关时，一些基因突变的存在可能对于预后判断具有重要意义[17]。

九、放疗原则和放射碘治疗原则

这是NCCN甲状腺恶性肿瘤治疗指南2020V1版本新增加的内容，分别对外放疗和放射碘治疗的一般原则和剂量做了详细描述。

术后拟行放射碘治疗时，可让病人停用甲状腺激素以使TSH充分升高(> 30 mU/L)，或者连续2天每天肌注TSH-α。无论采用哪种准备方法，建议在进行碘131治疗前10～14天给予限碘饮食。做过CT增强扫描检查的病人需要间隔2个月，以确保碘对比剂完全代谢。如果可能，应在开始限碘饮食之前行24小时尿液收集，验证游离碘处在正常水平。

另外，在接受放射性碘治疗之前，育龄女性病人必须提供妊娠试验阴性或不育状态的证明资料；还有应考虑在治疗前进行放射碘成像并在接受治疗后进行碘131全身扫描；以及对于接受高(>1 000 mCi)累积剂量的病人，应监测骨髓抑制和潜在毒性。尽管以上情况少见，但也应在放射碘治疗的风险、获益分析中予以考虑[18-19]。

采用外放疗(external beam radiotherapy，EBRT)治疗甲状腺癌时，最好由多学科团队(必须包括一名放射肿瘤科医生)来决策，首选在甲状腺癌治疗的早期由放射肿瘤科医生进行评估。多学科团队在决策何时将外放疗纳入个体病人的治疗计划时，应仔细权衡EBRT的潜在获益与预期急性和慢性毒性[20-21]。例如，对于未切除或未完全切除的甲状腺未分化癌，应尽快开始放疗，在可能的情况下，考虑将3D放疗计划快速转换为适形放疗方法。而对于R0或R1切除的甲状腺未分化癌，应在病人手术康复后立即开始辅助放疗或放化疗，最好是在术后2～3周。

十、小结

NCCN甲状腺恶性肿瘤治疗指南2020V1版主要对甲状腺结节、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、Hürthle细胞癌、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌的诊断和治疗原则做了详细阐述。与既往版本相比，引入了甲状腺结节FNA Bethesda分级；一些处理原则强调了与美国ATA指南的互通性；详细描述了放射治疗和放射碘治疗内容。但与国内指南和临床诊疗习惯相比，仍然有一定差别，例如：对于甲状腺微小乳头状癌和对于中央区淋巴结的处理等。建议国内甲状腺专科医生在参考本指南的同时，兼顾国内指南相关内容，重视国内高循证医学证据的临床研究，制定出更合理的临床诊疗方案。