美国国家综合癌症网络临床实践指南：非小细胞肺癌(2021V1)更新解读

冯浩洁 姚颐 耿庆

在世界范围内，肺癌是最常见的癌症，预计2020年美国将有606520人死于癌症，而其中几乎四分之一的死因是肺癌[1]。肺癌在组织病理学上主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的80%以上[2]。美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)制订的《NCCN肿瘤学临床实践指南》是全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南之一。2020年11月，2021年V1版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》(以下简称为《指南》)更新，与旧版相比，此次更新要点主要围绕临床评估，靶向治疗、免疫治疗、分子检测等方向展开。

一、临床评估

1.随访：在肺部亚实性结节的随访中，新版《指南》对于直径≥6 mm的孤立性纯磨玻璃结节新增推荐在6～12个月时进行CT检查，以确认实体成分是否生长或发育变化，之后每2年进行1次CT检查，一共5年。

2.治疗前评估：治疗前评估阶段首先是分子检测原则的改变，新版《指南》明确指出，如果在开始治疗前不能合理地完成对所有生物标志物的完整评估，在有条件对病灶进行取样和检测的情况下，可以考虑在一线治疗进展时再进行重复检测或选择生物标志物进行检测。其中对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变检测，为了确保在制定ⅠB-ⅢA期NSCLC病人辅助治疗决策时有可用的EGFR突变检测结果，新版《指南》新增推荐考虑对诊断时的活检组织或术后切除样本进行EGFR突变检测。此外，高水平MET扩增检测也首次被列为新型可靶向治疗的潜在靶点，这一部分将在本文靶向治疗篇具体阐释。不同于靶向治疗检测点的层出不穷，免疫治疗方面本次《指南》更新则是将肿瘤突变负荷(tumor mutational burden，TMB)从免疫治疗生物标志物中去除，一同移除的还有其相应的治疗方案。除分子检测原则的更新外，对于ⅣA期病人，新版《指南》术前评估增加了FDG PET/CT扫描、脑部增强MRI和分子检测，并且其体能状况评分(performance status，PS)分类由PS 0～1改为PS 0～2，PS 2～4改为PS 3～4，即PS～2的病人的治疗方案由旧版的转移性疾病的全身治疗放宽为鉴别局部转移和多发转移之后再做治疗决策。此外值得注意的是，根治性治疗完成后的肿瘤监测方面，推荐方法之一的脑部MRI改为脑部增强MRI。

3.治疗前组织确认：实性结节的的手术治疗方面也做了更新，首先是病理学检查原则的改变，相较于旧版《指南》，新版移除了美国癌症联合委员会(AJCC)、国际癌症控制联盟(UICC)和国际肺癌研究协会(IASLC)对于术中淋巴结切除的建议(即至少有6个淋巴结被切除，其中3个来自N1站，3个来自N2站)。此外，关于吸烟状态对手术决策的影响，新版《指南》则指出外科医生不应单纯根据吸烟状态而拒绝给予手术治疗，且推荐临床上高度怀疑是Ⅰ期或Ⅱ期肺癌的病人在手术前不需要活检，但在脚注中则标明如果病人需要行肺叶切除术、双叶切除术或全肺切除术，术中诊断则是必要的。如果术前或术中组织诊断风险太大或可靠性较低，新版《指南》则建议进行包括介入放射科、胸外科、肺部介入科在内的多学科评估，以确定最安全有效的活检方法，或者达成无需组织确认且继续手术治疗的共识。非手术治疗方面，旧版《指南》建议病人在任何非手术治疗前都对肺癌进行组织确认。新版指南则根据2019年发布的一项荟萃分析[3]，推荐如果在没有组织确认的情况下考虑经验性治疗，需进行至少包括介入放射学、胸外科和肺部介入科在内的多学科评估，以确定最安全和最有效的活检方法，或者提供一个共识，即活检风险或困难性极大，病人才可以不需要组织确认而继续治疗。

二、治疗

1.放疗和化疗：本次指南对放疗和化疗的更新不多，对于ⅠA期且经治疗前评估为纵隔淋巴结阴性医学上却不可手术切除的病人，新版《指南》推荐初治治疗为根治性放疗，且明确提出最好选择立体定向消融放疗(SABR)。而对晚期转移性NSCLC,《指南》则更新了两项研究的结果:对于系统治疗未进展的病人，对寡转移病灶进行局部巩固治疗对比维持治疗或观察可显著改善无进展生存期和总生存期[4-5]；12～16 Gy单次分割立体定向放疗在随机Ⅱ期试验中比标准的30 Gy×10 f不仅能更好地控制疼痛反应，非脊柱骨转移的局部控制率也更高，而且有希望延长病人生存[6]。同时，有关强效血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的使用本次《指南》也做了说明，即在剂量集中放疗(SABR或加速分割放疗)之前或之后使用强效VEGF抑制剂可能导致严重毒性。因此对于发生转移的病人，强效VEGF抑制剂的选择和治疗顺序以及放射治疗的放疗剂量和分割次数的选择都应慎重，药物治疗和放射治疗的谨慎协调非常重要。化疗方面，新版《指南》则根据新的研究结果对化疗和免疫治疗的选择做了阐述，首先，于医学上不可手术的(N1)病人，在放化疗后应增加度伐利尤单抗序贯治疗，且Ⅲ期病人为1类推荐，Ⅱ期病人为2A类推荐，扩大了免疫巩固治疗人群；其次，胸部病变病人(T1-3,N1)优先推荐放化疗方案，并且备注中提到图像引导的热消融治疗可能是选择不接受RT或手术的病人的一种选择。

2.靶向治疗：(1)MET 扩增检测、HER2靶点新药、奥西替尼大展拳脚：驱动基因(如EGFR)突变的鉴定为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗肺癌提供了机会，EGFR-TKIs 已经彻底改变了晚期EGFR突变型 NSCLC的治疗方法。然而尽管EGFR-TKIs疗法对疾病有很好的控制作用，对其敏感的病人在治疗过程中却不可避免地产生耐药，这严重的制约了EGFR-TKI的继续使用[7]。随着对 EGFR-TKIs 耐药机制的研究，新的生物标志物和药物靶标已经陆续发现，在新增MET外显子14(METex14)突变的检测和RET基因融合的检测后，新版《指南》推荐MET高水平扩增(High-level MET amplification)也成为确定转移性NSCLC病人的新兴生物标志物。MET已被证明是肺癌的致癌因素。MET通路的激活，不管是通过 MET扩增还是外显子14(METex14)剪接位点的改变，都促进了肺癌的生长、存活和转移[8-9]。相关研究中，GEOMETRY mono-1的研究的结果显示，卡马替尼在MET扩增倍数GCN≥10的病人中表现出可观的疗效，初治和经治的病人客观缓解率(ORR)分别为67.9%和40.6%。有关克唑替尼的效用，则在Camidge 等[10]的研究中得到解释。根据此项研究，新版《指南》对于MET高水平扩增的晚期肺癌病人推荐使用克唑替尼和卡马替尼。

NSCLC患者中，人类表皮生长因子2(HER2)蛋白过度表达和基因扩增的比例分别为6%～35%和10%～20%[11-12]。对于HER2突变的晚期NSCLC病人，此次新版《指南》除了抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)型药物曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)外，新增了新型ADC药物Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)。DS-8201是以HER2靶点为基础的靶化结合的ADC型药物，既可以定向结合，又可以化疗杀伤，是目前肿瘤领域正在崛起的一种药物，DESTINY-Lung01中期结果显示，在42例转移性HRE2阳性的NSCLC病人中，DS-8201治疗的ORR为61.9%，中位无进展生存期(PFS)为14.0个月[13]，这也为指南的更新提供了依据。

EGFR突变可手术切除病人领域，对于ⅠB-ⅢA期且切缘阴性的病人的辅助治疗，新版《指南》首次提出考虑选择奥希替尼，并在备注中解释道，对于EGFR突变阳性NSCLC，接受过辅助化疗或不适合辅助化疗的病人，均可使用奥希替尼。这个方案的改变则是基于ADAURA Ⅲ期研究的结果：在主要研究终点的Ⅱ-ⅢA期病人中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位无病生存期(disease-free survival,DFS)，降低了83%的疾病复发或死亡风险[14]。这意味着EFGR靶向正式向早期肺癌术后辅助进军，再不是晚期肺癌病人的专属。

(2)EGFR联合方案、ALK领域布加替尼崭露头角：在EGFR单药研发进入瓶颈期后，EGFR的联合治疗百花齐放。旧版《指南》中，两大靶向联合方案(厄洛替尼+雷莫卢单抗、厄洛替尼+贝伐单抗)作为EGFR阳性的NSCLC病人的一线方案可供选择，新版《指南》中则提高了厄洛替尼+贝伐珠单抗的优先级，推荐级别由2B升级为2A类，并从特定情况下使用改为其他推荐方案，意味着EGFR靶向联合方案也正式进入EGFR的治疗角逐中。这项改动是基于NEJ026的研究结果，这是一项比较厄洛替尼联合贝伐单抗和厄洛替尼单药的研究，结果显示联合治疗组的中位PFS较厄洛替尼显著改善[15]。ALK领域，美国FDA基于ALTA-1L研究结果正式批准布加替尼用于ALK融合突变阳性的晚期NSCLC病人的治疗，ALTA-1L研究共纳入275例病人，分组后接受布加替尼或克唑替尼治疗，结果显示，布加替尼是一种疗效、耐受性和生存质量均优于克唑替尼的ALK 抑制剂[16]。据此，新版指南中，布加替尼由其他推荐改为优选推荐，与阿来替尼并驾齐驱。

(3)ROS1重排阳性恩曲替尼、BRAF双靶方案大有作为：对于EGFR突变阳性的进展期脑膜转移病人，旧版《指南》指出，不论有无T790M突变，奥西替尼都为唯一推荐，而对于ROS1重排阳性的晚期NSCLC病人，则可以一线选择恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼。但根据2019年综合STARTRK-1、STARTRK-2及ALKA-372-001 三大研究的的汇总分析结果[17]，新版《指南》则对其增加了两个备注：一是恩曲替尼在脑转移病人中疗效可能更好；二是恩曲替尼主要用于克唑替尼治疗后中枢神经系统进展的病人。这极大的肯定了恩曲替尼的控脑效果。

此外，值得注意的是，旧版《指南》中，对于BRAF V600E突变的NSCLC病人的一线用药，除了达拉菲尼联合曲美替尼的一线优先方案外，还有新增“其他推荐方案”威罗菲尼或达拉菲尼单药，而此次新版《指南》的更新，则是将达拉菲尼单药从治疗选择中移除，并且将威罗菲尼一线治疗从其他推荐改为特定情况下使用，正式确立双靶的优选地位，并且新增备注中标识，只有在双靶不耐受的情况下，才选择单用威罗菲尼。

3.免疫治疗：(1)双免疫治疗O+Y(纳武利尤单抗+伊匹单抗)地位步步高升：自2012年首次在肺癌中发现细胞程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂活性信号以来，T 细胞检查点抑制剂改善了多种晚期恶性肿瘤病人的生存率，针对细胞程序性死亡受体1(PD-1)或其配体(PD-L1)的抗体现在已经被批准用于治疗多种癌症[18]，现今，免疫治疗已成为继化疗、放疗和靶向治疗之后的又一重要治疗策略，给NSCLC治疗前景带来了巨大的变化[19]。根据新发表的众多研究，新版《指南》对其进行了重要的更新。

旧版《指南》中根据临床试验数据，推荐将纳武利尤单抗+伊匹单抗作为符合条件的转移性NSCLC病人的一线治疗选择(2A类)。新版《指南》本次更新则提高了其优先级，不论是PD-L1高表达(PD-L1表达阳性≥50%)还是PD-L1低表达(PD-L1≥1%～49%)的晚期NSCLC病人，纳武利尤单抗+伊匹木单抗都将作为一线治疗由2A类推荐升级为1类推荐。这些提升主要是基于CheckMate 227Ⅱ期研究，此项研究比较了双免、单免和化疗一线治疗在EGFR/ALK突变阴性的晚期或复发性NSCLC病人中的疗效和安全性。2020年ASCO公布了其3年OS随访结果：PD-L1≥1%的病人中，双免疫组较化疗组显著延长了中位OS，分别为17.1、14.9个月[20]。这意味着在单免、化免竞相争斗的时代，双免疗法已经拿下了肺癌一线的两大适应证，晚期驱动基因阴性的NSCLC的治疗正向着“无化疗”时代不断迈进。

(2)阿替利珠单抗优先级提升，与帕博利珠单抗并驾齐驱：IMpower 110是一项Ⅲ期研究，对比了阿替利珠单抗和标准化疗一线治疗的572例Ⅳ期NSCLC病人，主要研究终点为OS。中期研究结果显示：阿替利珠单抗和化疗在PD-L1高表达组病人的中位OS达到20.2个月、13.1个月[21]。基于IMpower110研究，新版《指南》在PD -L1≥50% 的NSCLC病人一线优先推荐方案中新增阿替利珠单抗，并作为一线治疗由2A类推荐升级为1类推荐，打破了帕博利珠单抗在PD L1≥50%晚期 NSCLC病人治疗的垄断地位。

结 语

新版《指南》内容详尽，更新增加的章节主要还是围绕于分子检测，靶向和免疫治疗进展，规范了已有的诊断、病理、分子评估，新增了靶向及免疫治疗选择，根据新发布的相关研究结果，梳理了相关药物信息，重点加强了靶向和免疫治疗在晚期NSCLC治疗中的地位，有助于更有效地指导临床医生服务日常临床诊疗。然而，尽管新版《指南》已经有较好的临床实用性，但在临床工作的实际应用中，医生仍不能照本宣科，要根据现实情况进行考量后做出最后综合决策。