科学肝切除-新时代肝癌肝切除的思考

黄志勇 古今 陈孝平

肝细胞癌(简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一，居我国恶性肿瘤死亡率的第2位。肝切除是目前治疗肝癌最有效的方法之一。随着对肝脏解剖研究的深入以及近年来肝脏外科手术技术和影像学技术的发展，以肝段为基础的解剖肝切除得到了广泛应用。但是，肝癌切除术后的长期疗效仍没有得到显著提高，术后5年累积复发率仍在70%以上。既往研究显示，肝癌术后复发主要有两种类型，一种是多中心复发，其发生主要与肝炎、肝硬化等因素相关；另一种是肝内转移，其发生与肿瘤的血管侵犯有关。尽管基于肝段的解剖性肝切除在技术层面已经无法超越，但理论上，依靠解剖性切除并不能彻底解决肝癌术后复发的两个根本原因，肝硬化目前还只能通过肝移植来根治，这也是为什么肝癌肝移植的疗效优于肝切除的主要原因；血管侵犯是否可以通过解剖性大范围肝切来提高疗效尚存在争议。因此，如何进一步提高肝癌病人外科治疗的长期疗效，是当代外科医生深入思考的一个重要问题。进入21世纪，随着人类基因组计划的完成及2.3万个基因解码，生物医学逐步迈入了精准医学时代。近年来，随着肝癌发生的分子机制及其与乙肝、肝硬化关系的研究的深入，一系列分子靶向药物已成功研发并应用于晚期肝癌的治疗，获得了肯定疗效。免疫检查点抑制剂已为肝癌的治疗开辟了一个崭新领域，对有些晚期肝癌病人抗PD免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂获得了前所未有的显著疗效，其机制值得深入思考与探索。长期以来，我们强调肝切除的根治性，在这个新时代，外科医生更需要全面考虑肝癌的发生及复发与基础肝病的关系，以及肝癌生物学特性，如血管侵犯的特点，既要认识肝癌切除作为局部治疗的重要性，更要考虑到肝癌的全身性因素(如肝炎、肝硬化及血管侵犯)对肝切除疗效的影响，科学地制定肝癌外科治疗策略，如肝切除、肝移植和局部消融的合理选择，肝切除范围规划及转化治疗措施的应用等，从而进一步提高肝癌肝切除术的疗效。

一、肝硬化程度分级与肝切除、肝移植、消融的科学决策

在我国，乙肝-肝硬化-肝癌是肝癌发生的“三部曲”，80%以上的肝癌病人伴有不同程度的乙肝后肝硬化。肝硬化与肝癌发生的关系十分密切，肝硬化病人中肝癌的5年发生率高达10%。随着肝硬化程度的加重，肝硬化病人发生肝癌的风险也随之增加。Jung等利用Fibroscan将乙肝病人的肝硬化程度分为5个不同的等级：≤8 kPa、8.1～13 kPa、13.1～18 kPa、18.1～23 kPa和>23 kPa，前瞻性随访肝硬化程度与肝癌发生的关系，结果显示，随着肝硬化程度的加重，肝癌的3年发生率逐渐增加，分别为1.58%、6.58%、8.77%、19.07%和24.76%。肝癌切除术后的生存率随肝硬化程度加重而下降。 Kim根据Laennec分期将肝硬化程度由轻至重分为4A，4B和4C三个等级，肝切除术后3年复发率分别为42.9%，68.5%和86.7%。可见,肝硬化程度与肝癌的发生与术后的复发关系十分密切,肝切除决策时要充分考虑肝硬化程度的差异。

肝切除、肝移植和消融都可以作为肝癌的一线治疗方法。既往研究显示，肝移植术后的5年总体生存率为59%～83%；对于肿瘤直径≤5 cm的肝癌病人肝切除术后5年总体生存率为41%～67%。肝移植的最大优势在于治疗肿瘤的同时移除了伴有肝硬化的病肝，从而大大降低了术后肿瘤复发率，总体生存率显著优于肝切除。然而，由于供肝短缺及经济因素，肝移植不可能广泛应用于大量的肝癌病人，因此，肝切除仍是我国目前治疗肝癌的最主要的方法。但对于符合肝移植标准、肝功能为Child A级的肝癌病人，首选肝切除还是肝移植，目前尚无一致的意见。既往外科研究仅对肝硬化进行了“有”或“无”的分类，并没有对肝硬化严重程度对肝切除疗效的影响进行分级分析。肝硬化是由肝纤维化逐渐发展而来，纤维结缔组织增生形成假小叶，随后纤维间隔增厚，肝硬化程度进一步加重。因此，不同肝硬化病人的病理学改变的程度有较大的差异。我们回顾性分析比较了伴有不同程度肝硬化的小肝癌病人行肝切除或肝移植后的长期疗效，根据Laennec病理分级系统将病人的肝硬化程度分为无、轻度、中度和重度四个等级，结果显示，无肝硬化或仅伴有轻度肝硬化的病人肝切除术后的5年无瘤生存率和总体生存率与肝移植相比无明显差异，而伴有中、重度肝硬化的病人肝切除术后的5年无瘤生存率和总体生存率显著低于肝移植。因此，对于无肝硬化或仅伴有轻度肝硬化、肝功能为Child A级的肝癌病人，应首选肝切除；而对于伴有中、重度肝硬化、符合肝移植标准的肝癌病人，肝移植疗效优于肝切除。对肝硬化严重程度进行分级有利于我们在选择肝移植还是肝切除之间做出科学的决策，避免对无肝硬化或轻度肝硬化的病人实施肝移植而浪费资源，而对中、重度肝硬化病人肝癌推荐肝移植则有助于进一步提高疗效。

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局部消融主要用于小肝癌的治疗，其中射频消融和微波固化最为常用。对于小肝癌，首选肝切除还是消融治疗一直存在争议。多个临床研究显示，对于肿瘤直径≤3 cm的肝癌病人，射频消融和肝切除的疗效相近。我们对伴有肝硬化、肿瘤直径≤3 cm肝癌病人在行肝切除或微波固化治疗后的长期疗效进行了比较研究，发现微波固化和肝切除在总体生存率上无显著差异，而肝切除的无瘤生存率优于微波消融。亚组分析显示，在肝硬化合并门静脉高压症的肝癌病人中，微波固化和肝切除术后无瘤生存率和总体生存率无明显差异。

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因此，对于可切除的肝癌做出治疗决策时，要考虑到肝切除并不一定是最佳选择。我们除了要考虑肿瘤及肝功能因素外，还应重视病人基础病如肝硬化程度的评估。重视肝硬化程度分级对于肝癌外科治疗方法如肝切除、肝移植或局部消融等的科学选择具有重要意义。

二、肝切除范围的科学决策

解剖性肝切除即按照肝段解剖完整地切除肿瘤所在肝段或多个肝段及所属脉管系统，非解剖性肝切除是不分肝段切除肿瘤，但保证适当的无瘤切缘。肝癌应该行解剖性肝切除还是非解剖性肝切除一直存在争议。其实，这种争议并不是关于解剖与非解剖肝切除孰优孰劣的争议，从解剖原则上讲，解剖性肝切除显然优于非解剖切除，然而，由于多数病人伴有不同程度的肝硬化，为保证手术安全，术者常常不得不选择非解剖性肝切除。因此，解剖性肝切除与非解剖性肝切除的争议其实是理想与现实之争。由于目前对肝硬化并没有一个公认的分级及判断标准，术者对于解剖与非解剖肝切除的选择缺乏统一标准。因此，临床上常常存在解剖与非解剖肝切除的争议。Makuuchi 所提出的解剖性亚肝段切除本质要求就是切除肿瘤及其所属门静脉属支，以期将常受肿瘤侵犯的门静脉属支一并切除来提高生存率；若术中因肝硬化程度重需减小切除范围而不能完全切除肿瘤的全部门静脉属支，则定义为非解剖切除。虽然该术式已成为日本小肝癌切除的标准术式，日本国内一直存在肝癌应该行解剖还是非解剖肝切除的争议。东京大学最近研究表明，虽然解剖性肝切除病人无瘤生存率高于非解剖性肝切除病人，但是两者的总体生存率并无明显差异。在该研究中，由于接受非解剖性肝切除的病人伴有较重的基础肝病(或肝硬化)，肝硬化引起的肝内新发肿瘤是否造成非解剖肝切除无瘤生存率差于解剖性肝切除值得思考。该研究提示，通过切除门静脉属支来清除血管侵犯并不能提高病人的长期生存率。大阪医学中心回顾研究1 102例解剖性肝切除与非解剖性肝切除的疗效差异，发现解剖性肝切除和非解剖性肝切除术后肿瘤复发模式和病人长期生存率等均无明显差异。对于伴有微血管侵犯的肝癌病人，解剖性肝切除和非解剖性肝切除术后2年内的无瘤复发率也无明显差异。随后，日本13家医学中心(2018年)对546例肝癌合并微血管侵犯病人的手术疗效进行分析，发现与非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除并不提高伴有微血管侵犯的肝癌病人的无瘤生存率和总体生存率。该研究对直径<2 cm，2～5 cm和直径>5 cm的肿瘤进行了亚组分析，得到了相同结论。Dahiya等研究也发现，肝硬化程度和肿瘤本身生物学特性是影响病人术后长期生存的重要因素，而非肝切除的方式。可见，虽然解剖性肝切除切除更多的肝脏及所属门静脉分支，但是对于血管侵犯这一肿瘤生物学特性，通过解剖性肝切除来提高疗效并不现实。

血管侵犯是肝癌的重要生物学特性，也被认为是肝癌从局部病变向全身性疾病转变的重要特征。一直以来，有人希望通过扩大肝切除范围来提高生存率。研究显示，在伴有肝硬化的肝癌病人中，超过70%的病人在术后5年内发生肝内肿瘤复发，并且多为远离切缘的多个肿瘤复发。这些复发不可能通过解剖性肝切除或扩大切除范围来避免。另一项关于肝癌肝移植的研究发现，对于没有微血管侵犯的肝癌病人，无论是初始行肝移植还是治疗后复发行挽救性肝移植，其5年生存率均可达100%；而对于伴有微血管侵犯的肝癌病人，初始行肝移植和初始治疗复发后行挽救性肝移植的5年生存率仅为59.7%和49%。由此可见，通过扩大肝切除范围比如肝移植来根除肝癌血管侵犯所带来的不良预后是不可能的。由于肝硬化程度对肝切除范围的限制，对于伴有中、重度肝硬化而又没有肝移植适应证或没有条件实施肝移植的肝癌病人，不宜追求解剖性肝切除，应在确保病人安全的前提下以肿瘤根治性切除(R0)为目标，尽量保留残肝功能。解剖性肝切除只是肝切除的一种技术手段，宜根据肿瘤的解剖部位及肝硬化的情况来合理选择，解剖性肝切除并不能作为提高肝切除治疗效果的手段来追求。对于肝癌合并肝硬化的病人，尤其是伴有中、重度肝硬化的病人，肝储备功能已显著下降，要充分考虑肝切除的安全性及术后肝硬化进展及肿瘤复发后继续治疗的问题，因此残肝功能的保护显得尤为重要。既往研究显示，肝炎与肝硬化病人的肝脏再生能力显著降低。我们通过对肝硬化程度进行分级后研究肝脏再生能力，发现随着肝硬化程度增加则肝再生能力进一步显著下降。因此，肝硬化时肝切除应尽力保护残肝功能，不能为了便于肿瘤切除或追求解剖性切除而浪费较多的肝脏，R0切除并最大程度地保留残肝应该是肝癌肝切除的重要原则。

三、肝癌转化切除的应用与前景

虽然经导管动脉化疗栓塞术能使少数肝癌缩小后获得手术切除的机会。但是，长期以来，由于没有有效的系统治疗药物，很少有人关注肝癌的转化切除策略。近年来，肝癌的分子靶向治疗及免疫治疗取得了显著进步。有研究显示，联合应用分子靶向药物和免疫检查点抑制剂可显著延长晚期不可切除肝癌病人的无进展生存时间和总体生存时间。联合方案对晚期肝癌治疗的有效性给肝癌转化切除和术后辅助治疗带来了新机遇，对肝癌作出手术决策时要充分考虑系统治疗的进展，科学规划肝切除方案，进一步提高肝癌的手术切除率及术后长期生存率。目前，有很多联合分子靶向药物与抗PD药物用于术前转化切除及术后辅助治疗的临床研究，如卡博替尼联合纳武单抗组合、帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合等。分子靶向治疗联合免疫治疗的探索性临床研究已取得了一系列令人鼓舞的效果，相信在不久的将来会有更多更有效的系统治疗方案被发现并应用于临床。肝癌系统治疗的研究进展无疑会对肝癌肝切除的适应证、手术策略及术后疗效产生深远影响，对肝癌肝切除的科学决策注入新的内涵，值得深入思考。

四、结语

大多数肝癌病人伴有不同程度的肝硬化，而肝硬化的严重程度显著影响肝癌肝切除的长期疗效。因此，重视肝硬化程度分级对肝癌外科治疗效果的影响，才能对外科治疗的方法，如肝切除、肝移植及消融治疗，作出更合理、科学的选择。血管侵犯是肝癌转移的特征，解剖性肝切除、扩大切除范围并不能提高肝癌肝切除的长期疗效。对肝硬化程度较重的病人，应力争在达到根治性R0切除的原则下，尽量保留残肝功能。肝癌靶向分子治疗及抗PD免疫治疗给晚期肝癌的治疗带了新的希望，预示肝癌的转化切除治疗时代已经来临，对肝癌术前治疗及术后辅助治疗的探索与进步，有望进一步扩大肝癌切除的适应证及提高肝切除的长期生存率。在精准分子医学时代，肝癌肝切除决策的合理性应综合考虑肝脏基础病、肿瘤生物学特性、解剖学、残肝功能保护以及转化治疗等因素，而不仅仅局限在解剖学层面对肝癌的解剖切除。传统上，是否做肝切除主要是以基于解剖学与肝功能分级评估的，而科学肝切除决策是基于肝癌发生与复发机制、分子生物学特性及分子靶向治疗等科学研究的进展，强调肿瘤局部与肝脏基础病、肝癌生物学特性相结合，科学地确定肝癌切除的适应证、手术时机及肝切除范围。科学肝切除并不是一种具体的肝切除的方法，它是一种全新的肝癌肝切除的理念，目的是进一步提高肝癌的手术安全性和长期疗效。