真实世界研究知情同意方式的选择与执行考量*

陈晓云 杨 铭 陈 潮 陆 麒 刘 蕾 訾明杰

真实世界研究(real world study，RWS)指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据(真实世界数据)或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在风险-获益的临床证据(真实世界证据)的研究过程[1]。由于RWS与一般随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)不同，故其知情同意与RCT的知情同意有所不同，不同的研究设计会有不同的知情同意方式，如泛知情、动态知情的方式，这些不同于传统的知情同意方式需要考虑的伦理问题和伦理关注点也有所不同，其设计、审查、实施、操作都值得伦理委员会与研究者在反复考量后做出明确选择。

1 RWS的范围

1.1 RWS与现实世界的研究

RWS的概念一直具有争议，real world被译为“真实世界”而非“现实世界”，是非常有意义的。相比于传统临床试验，RWS在现实环境下开展，对纳入患者的限定相对较少，样本量可能较大，更可能获得长期临床结局，研究结果的外推性更好。RWS要求的研究数据源于现实环境同时必须真实可靠，而非现实世界中的琐碎数据的随意集聚。而研究需要的是一定相对宽泛标准获得的诊疗数据，因此将real world study翻译为真实世界研究更为准确。

相比于RCT研究，RWS更贴近真实诊疗环境，能纳入很多RCT研究无法纳入的人群(如孕妇、婴幼儿、老年人或健康状况较差的患者)，评估很多RCT研究无法评估的暴露(如有害行为、有害物质、感染病源体)或观察很多RCT研究无法承受的结局指标(肿瘤发生、死亡)，且RWS的入排标准通常不像RCT一般严苛，执行起来相对容易，执行操作的花费更经济，样本量可以很大，故这种研究类型推行以来颇受临床学者和医生的欢迎。近年来，国内各类学术会议中纷纷有学者倡议“发表我们中国人自己的真实世界数据”。而且随着我国科学研究发展，统计严谨的RWS成果备受关注，除了已经高分发表的一些前瞻性RWS，如注册登记研究，一些回顾性的RWS，只要样本量足够，统计全面严格，也能够被高规格的学术期刊收录。

目前，大多数学者都认同RWS所产生的证据是注册RCT研究结果的重要补充，甚至不少学者认为，大样本的、混杂偏倚控制得很好的RWS可以媲美RCT研究，作为药物审评和治疗指南制定的重要根据[2]。

1.2 对RWS范围的观点与误区

虽然近年国际和国内均有RWS指南发布，但执行起来，到底什么是RWS，其概念并没有得到公认，学界主要存在两种观点。

第一种观点认为，除了受试者无须支付任何费用的前瞻性RCT以外的所有研究，都是RWS。也就是说，这部分学者认为，所谓RWS是相对RCT而言的，那么，所有的回顾性研究以及所有我们既往熟悉的研究类型，如队列研究、病例对照研究、横断面研究，都是RWS。如果依照这个标准，我们大部分的临床医生都能较容易地开展RWS[1]。但是这样的RWS研究范围不科学，也不严谨。

第二种观点认为，所谓的RWS是相对“传统临床研究类型”而言的[2]，也就是说，RCT研究、队列研究、病例对照研究、横断面研究等传统的临床研究类型之外的研究，才算是RWS。具体来说，这种语境下的RWS包括但不限于：药品或疾病登记研究；基于国家级的医疗保险、健康保健数据库中电子健康档案或医疗保险理赔账单的研究(如一些发达国家由于拥有健全的健康保险制度和完备的平台数据而做的研究)；基于患者个人健康设备/程序/应用软件的研究(如基于某可穿戴设备附属应用软件所产生的数据)[3]。按照第二种观点来定义，一般临床医生由于没有访问大型医疗数据库的权限、没有经济能力搭建登记研究平台，更没有足够的科研经费开发应用软件，则无法轻易开展RWS。

笔者站在研究本身的角度分析这两种观点均有认识上的误区，第二种观点中的研究常常能获得更大的样本量，研究的选择偏倚也就更小，研究结果也更接近临床实际情况。但站在临床医生的角度，或者从药企角度，可能更倾向于第一种观点。因为，按照第二种观点的定义，RWS的实施门槛非常高，大多数小型企业和医疗机构的研究者可能对于数据不可及或负担不起研究费用。要搭建和维护一个登记研究平台可能需要雇用第三方公司，如合同研究组织(contract research orgnization,CRO)，又称CRO公司，研究花费也很可观。从临床医生和小企业的视角来看，不论出于何种目的开展研究，甚至不论是个人学术声望提升和职称晋升要求，还是出于产品数据的丰富性和市场声音角度，负担得起的、能够实施并看到结果的研究才是好研究，一切不能“落地”的研究，都是不够真实的研究。但第一种观点获得的RWS数据如果没有严谨的研究设计，获得的数据如果没有系统性收集，那研究结果就可能没有意义，也就是不科学也不符合伦理的研究行为。

从伦理审查角度，我们应回归审查的本质，只要研究设计者依照伦理委员会批准的方案尽可能全面地收集样本，用尽可能完善的统计学方法校正混杂和偏倚，得到尽可能客观的数据，那就是在进行高质量的研究，产生真正有益于行业的证据[4]。尽管学术界对如何界定RWS仍存在分歧，但RWS的特质在于系统性收集真实世界产生的数据开展研究是不争的事实。当此类数据是可识别身份的健康信息时，对于此类研究关注的核心伦理问题是数据收集、存储和使用过程中如何尊重和保护个人隐私，而尊重主要体现在获得数据所有者/提供方的知情同意选择，做出相关伦理考量[5]。

1.3 RWS的基本特点及其风险

RWS范式的核心要素有三点[6]：一是遵从临床医疗的实际，尽可能不预设和限定临床实际医疗过程；二是构建一个相对结构化的信息采集分析系统，使真实世界数据尽可能实现临床科研信息共享；三是通过医疗实践和科学计算结合起来解决实际问题。从临床研究设计和实施的角度看，不论是采取前瞻性设计还是回顾性分析，观察性研究还是试验性研究，RWS都具有一些基本特点[6]，研究时间较长、覆盖尽可能全面的人群、纳入/排除标准相对宽泛、不使用安慰剂、研究疾病往往复杂多变。其与RCT研究特点不同故而涉及的风险也有所不同，见表1。

表1 RCT与RWS特点对比及其风险考虑

2 RWS的知情同意类型

2.1 RWS的知情同意方式

从研究类型上界定和探索知情同意方式很复杂也很有难度，但从伦理角度，可以不受各类型或概念的困扰，根据RWS的特性考虑，如一项研究具有非干预为主、收集真实世界数据的研究共性，将RWS简化为利用真实世界数据进行的研究，可以从数据的采集、类型和使用来决定其知情同意方式。根据研究设计的不同、涉及目标人群不同、涉及数据来源不同可选用的知情同意的方式包括如下五种。

2.1.1 传统的特定知情同意

在RWS中采用特定知情同意方式，《赫尔辛基宣言》中对传统的知情同意提出了如下要求[7]：(1)在确保潜在研究受试者理解了告知信息后，研究医生或其他适当的有资格的人员必须寻求其自主的知情同意，最好是书面形式。如果不能以书面形式表达同意，非书面同意必须被正式记录并有见证。(2)在寻求参与研究项目的知情同意时，如果潜在受试者与研究医生有依赖关系，或可能会被迫表示同意，研究医生应特别谨慎。在这些情况下，必须由一个适当的有资格且完全独立于这种关系之外的人来寻求知情同意。(3)对无知情同意能力的潜在受试者，医生必须寻求其法定代理人的知情同意。(4)当一个被视为无知情同意能力的潜在受试者能够做出同意参加研究的决定时，研究医生除了寻求法定代理人的同意之外，还必须寻求该受试者的同意。该潜在受试者做出的不同意意见应予以尊重。(5)绝不能因受试者拒绝参加研究或决定退出研究而对医患关系造成不利影响。

2.1.2 泛知情同意

泛知情同意(broad consent)是知情同意的特殊形式[4]，是指健康数据或生物样本在将来研究的范围内受制于告知内容和/或过程的非特定知情同意[8]，其在设计中应注意告知以下内容。

泛知情同意使用的范围主要是非干预性的真实世界数据的获取；可能的研究目的(可以是用于将来的研究或某个领域的研究)；生物样本及临床数据可能被多家研究机构共享或可以申明仅在本机构使用；患者是否同意捐赠的结果不会影响其被获取的样本量，也不会影响诊疗措施及其与医护人员的关系；告知隐私保护申明和措施；患者有权利随时提出终止或撤回捐献；知情同意书上应有选项让患者勾选是否同意捐献临床诊疗信息和剩余样本，同意捐赠于哪些方面的研究；泛知情同意书的编写必须简洁易懂明确，最好不要超过一张纸(正反两页)，以便节约受试者阅读时间，也有助于避免由于文字或篇幅过长导致受试者“不耐烦阅读完整而草率签字”情况的发生；在捐赠者声明页，请患者明确已经完全知晓、理解并同意该同意书的所有条款；对于无完全行为能力的患者需有监护人签字；对于使用剩余样本或信息所取得的研究成果是否会与捐赠者/受试者共享，特别是商业目的所带来的经济利益，应当在泛知情同意书中事先约定。

2.1.3 免除知情同意

免除知情同意在RWS中实施前必须保证符合以下所有要求：研究目的是重要的；研究对受试者的风险不大于最小风险；免除知情同意不会对受试者的权利和健康产生不利影响；受试者的隐私和个人身份信息得到保护；若规定知情同意研究将无法进行，或会影响研究结果准确性；不需要进一步跟踪受试者信息；使用既往已经获得受试者同意捐赠的研究数据或临床数据进行研究，不会增加受试者的任何风险和不便，也没有违背受试者的意愿。

2.1.4 免除数据再次使用的知情同意

在首次研究申请时，在设计前一个研究知情同意书时预判到该研究的数据和样本可能用于将来的其他研究，在前一次知情同意时已经获得了患者或受试者将用于未来研究的知情同意，这样在其他研究中要使用前次研究的数据或剩余样本(不因研究多抽受试者的样本量)，这样的情况，可以向伦理委员会申请免除数据再次使用的知情同意。

2.1.5 免除知情同意签字是特殊的知情同意方式

当符合以下两种情况之一，伦理委员会可以考虑批准免除知情同意签字：研究对受试者的风险不大于最小风险，并且如果脱离“研究”背景，相同情况下的行为或程序不要求签署书面知情同意。例如，访谈研究、邮件/电话调查；或当一份签了字的知情同意书会对受试者的隐私构成不正当的威胁，联系受试者真实身份和研究的唯一记录是知情同意文件，并且主要风险来自于受试者身份或个人隐私的泄露。在这种情况下，应该遵循每一位受试者本人的意愿是否签署书面知情同意文件。

2.2 回顾性与前瞻性RWS中知情同意的选择

回顾性研究对于回顾性的针对既往诊疗数据及利用既往临床诊疗剩余生物标本的研究，所采用的知情同意方式可以选用以下三种，但都需要经过伦理委员会审查同意后实施。(1)免除知情同意：对于回顾性RWS仅使用临床诊疗数据的研究，可向伦理委员会申请采取豁免知情同意，但伦理审查需要关注该研究必须符合以下全部条件：研究不超过最小风险；研究样本量巨大，一一知情同意不可能做到，且回顾性研究所获取的数据及方式，对受试者或数据提供群体没有潜在伤害可能。或者对于突发公共卫生事件暴发期间或疫情期间，以公共安全为目的的回顾性研究(包括剩余诊疗样本的研究)，如采用传统知情同意，因患者/研究参与者拒绝可能导致数据获取不全面，或影响整个数据的获取的不及时，这种情况下，可以向伦理委员会申请免知情同意。(2)泛知情同意：回顾性RWS需使用临床剩余样本和临床诊疗数据的研究，可采用泛知情同意方式，但伦理审查需要关注的是：临床治疗前或临床样本留取前进行泛知情同意，泛知情同意书中应告知患者临床诊疗数据和剩余样本将用于将来研究，以及泛知情同意的告知要素等。获得泛知情同意的临床剩余样本才可以用于该RWS。(3) 免除知情同意签字：对于一些特殊的 RWS，如涉及遗传性疾病、精神疾患、传染病、性病等可能给受试者带来心理或精神上歧视或差别对待的研究，知情同意签字可能给潜在受试者带来隐私泄漏风险，此类研究可以采用免除知情同意签字，可以采用口头知情同意或抄写同意字句来表示知情同意的意愿。

在前瞻性RWS设计时，因为知情同意时研究目的已明确，一般须进行知情同意才可纳入研究，根据现有法规，未发现可以支持前瞻性RWS豁免知情同意的依据。但对于使用可识别身份的人体材料或数据的RWS，可能有一些例外的情况，如对某些研究而言，获得受试者同意已不可能或获得知情同意可能对研究结果产生重大影响，在这样的情况下，只有经伦理委员会审查并批准后，研究方可进行。

大部分的前瞻性RWS可以采用泛知情同意：对于风险可控的上市药物(如临床常用非处方的西药、不含毒副反应报道的中药饮片组方)的安全性信息观察为目的的RWS，可以根据研究风险，如果风险不大于最小风险，特定知情同意可能影响药物不良反应的观察，研究所在机构的泛知情同意实施的条件(系统治理下的泛知情同意系统)成熟，可向伦理委员会申请泛知情同意后，不必再次知情同意。然而，对于风险较大的前瞻性观察性RWS或试验性RWS，必须采用传统的特定知情同意。即使在突发公共卫生事件暴发或疫情期间的针对疫情的新药或疫苗的研究，也必须通过严格的知情同意后，才可以纳入受试者进行研究 。

3 案例分析——不同知情同意要点和注意事项

3.1 案例一：试验性研究

试验性RWS主要是实用性临床试验，是在常规或接近常规的临床实践中开展的临床试验，其中实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)是实用性临床试验的一种重要类型。因为是前瞻性、随机对照试验方式的RWS，其一般可采用传统的特定知情同意，pRCT的研究目的为安全性、有效性和实用性临床研究，知情同意方式主要参考RCT研究，故尽可能采用传统的特定知情同意方式。如一项母乳喂养和奶瓶喂养对婴儿和母亲免疫功能影响的研究。该研究因为在产科医院病房进行，很容易出现受试者之间的互相影响，可采用传统知情同意，并群组随机的方式进行。而一些无需受试者到现场可以由电话或邮件完成的调查研究，可以采用电话里口头知情同意的方式；如签字可能带给受试者一些风险时可以申请免除知情同意签字。

但在某些特殊情况下，经伦理委员会审批，pRCT可以免除知情同意。例如：比较不同医院管理措施或政策对院感防控成果的影响，研究是以医疗机构为单位进行整群随机的，而干预措施是医院的某一管理系统，且与患者的日常诊疗活动无直接联系。此时研究者可以向伦理委员会申请豁免患者知情同意，一般可获得批准。

3.2 案例二：观察性研究

一些观察性RWS包括队列研究、病例对照研究、横断面研究、病例系列等研究类型。由于观察性研究更可能出现偏倚及混杂，需预先进行全面识别，并采取有效的控制措施。其在知情同意方式的选择上，前瞻性观察性研究多采用传统的特定知情同意方式。但有些前瞻性观察性RWS，采用知情同意可能会影响研究结果，可向伦理委员会申请采用泛知情同意或免知情同意。如一项上市药物的服药后是否有短期抑郁、食物取向变化等主观判断表现的研究，如事先知情同意对评估判定会有一定的影响，此时可以采用泛知情同意或免知情同意的方式。

3.3 案例三：荟萃分析研究

荟萃分析RWS，因前期的研究中已经获得了知情同意，再做荟萃分析时，可以向伦理委员会申请豁免再次知情同意，但是伦理委员会审查时应注意纳入的既往研究的合理性和全面性，且纳入的研究成果不能够对研究对象所在群体造成精神或心理上的伤害和歧视可能。如一项针对某族群的真实世界荟萃研究，研究结果可能导致该族群受到歧视的可能，伦理委员会在审查此类研究时应注意可能对研究对象的权益造成损害的可能。

4 结语与展望

临床研究都应遵循尊重、不伤害、有利和公正四大伦理原则，RWS有别于一般的RCT设计，但亦应遵循相应的伦理原则，伦理审查应通过其研究设计及研究特点，考虑到真实诊疗环境中涉及的伦理问题、知情同意及获取研究数据来源人群的权益保护、利益冲突和研究成果发表等环节。RWS研究者和常规诊疗医生是同一人时，可能造成利益冲突，更可能对受试者的选择造成影响，并在观察过程中，可能形成选择偏倚及观察偏倚。

在伦理审查过程中，因RWS设计的不同、数据类型的不同、数据来源的不同、数据获取方式的不同、涉及的利益方不同以及特殊人群不同而可能涉及的伦理问题会有差异，研究者应根据数据的类型、来源、获取方式和使用来决定知情同意方式。RWS的数据来源广泛，包括但不限于登记数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。根据数据来源，可以分为基于常规临床医疗情况下收集的数据以及使用网络环境和数码工具获取的与健康相关的研究数据。

对于临床医疗情况下收集的数据，回顾性使用常规临床医疗情况下收集的数据，样本量巨大无法溯源的情况下，且研究不产生商业利益的，可以申请豁免知情同意。如有商业利益的，可以在获得患者泛知情同意(授权同意捐献数据)的情况下，免除再次知情同意。如前瞻性使用数据，应尽可能采用传统知情同意，如果研究风险不大于最小风险的RWS，可以申请采用系统治理下的泛知情同意。

对于网络环境和数码工具获取的健康相关数据的使用，在打开采集器或产生数据前已获得数据产生者(受试者)的数据并已经泛知情同意的，回顾性使用数据时，根据研究风险不大于最小风险，可以申请免除再次知情同意；如数据的使用、分析、发表过程中可能造成对受试者的名誉、心理、保险造成影响的研究，必须获得潜在受试者的传统特定知情同意。前瞻性使用数据，应尽可能获得传统的知情同意回顾性使用，前期已经获得知情同意或泛知情同意，可以申请免除再次知情同意。

RWS的数据来源多样又各具特点，且数据或数据库间并不具有良好的一致性。只有做好知情同意，才能在法律允许的范围内，更好地将RWS合法合规地实施，因此知情同意方式的选择尤为重要，知情同意过程也应遵循充分告知、完全自愿的原则，达到维护受试者权益和安全的目的。未来有必要进一步在RWS的知情同意方式上开展更为深入的调查研究，以推动我国RWS的良性发展，推动我国医药研究在受试者保护体系的护航下获得更大发展。