阿帕替尼治疗晚期转移性胃癌临床效果观察

付 炜， 陶国青， 朱雁飞， 王 琦， 蒋志阳， 张 宇， 张银超

南京医科大学附属无锡人民医院 胃肠外科，江苏 无锡 214023

胃癌是我国发病率较高的恶性肿瘤疾病，发病机制复杂，早期症状不明显，难以察觉，确诊时多为晚期，极大影响患者的存活率[1]。晚期或转移性胃癌的治疗以化疗为主。相较于常规的抗癌药物，靶向治疗药物更具有针对性和专向性，且不良反应轻，患者耐受度高。阿帕替尼是我国自主研发的靶向治疗药物，可阻碍血管生成，抑制癌细胞生长和扩散，对胃癌具有较好疗效[2-3]。替吉奥联合奥沙利铂是治疗晚期胃癌的一线方案之一[4]。本研究通过比较替吉奥联合奥沙利铂、阿帕替尼单药、阿帕替尼联合奥沙利铂治疗晚期转移性胃癌的治疗效果、存活期及不良反应发生情况，旨在探讨阿帕替尼在晚期转移性胃癌治疗中的有效性和安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取南京医科大学附属无锡人民医院自2018年7月至2020年6月收治的90例晚期转移性胃癌患者为研究对象。纳入标准：病理活检确诊为胃癌，TNM分期为Ⅳ期；体力状态评分≤2分，预期存活时间≥3个月；二线或二线以上治疗失败；患者知情同意且临床资料完整。排除标准：胃肠道活动性出血，消化道功能不全或吸收功能异常；重度肝肾功能不全；无自我意识；伴脑转移。将患者随机分入3组，分别为替吉奥联合奥沙利铂组、阿帕替尼单药组、阿帕替尼联合奥沙利铂组，每组各30例。替吉奥联合奥沙利铂组中，男性15例，女性15例；平均年龄(64.7±8.4)岁；平均病程(8.4±2.9)个月；低分化腺癌10例，中分化腺癌7例，高分化腺癌5例，乳头状腺癌2例，印戒细胞癌6例。阿帕替尼单药组中，男性16例，女性14例；平均年龄(60.6±9.8)岁；平均病程(7.9±2.2)个月；低分化腺癌9例，中分化腺癌7例，高分化腺癌6例，乳头状腺癌4例，印戒细胞癌4例。阿帕替尼联合奥沙利铂组中，男性15例，女性15例；平均年龄(63.4±9.5)岁；平均病程(7.4±2.6)个月；低分化腺癌10例，中分化腺癌8例，高分化腺癌4例，乳头状腺癌1例，印戒细胞癌7例。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 替吉奥联合奥沙利铂组：替吉奥80 mg/m2每天早餐、晚餐后各口服1次，连续给药2周，休息1周；奥沙利铂130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml 2 h内静脉滴注完毕，每3周给药1次。3周为1个疗程，治疗2个疗程后进行1次效果评价。阿帕替尼单药组：阿帕替尼早餐后0.5 h口服，每次850 mg，每天1次。4周为1个疗程，治疗2个疗程后进行1次效果评价。阿帕替尼联合奥沙利铂组：阿帕替尼早餐后0.5 h口服，每次500 mg，每天1次；奥沙利铂130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml 2 h内静脉滴注完毕，每3周给药1次。4周为1个疗程，治疗2个疗程后进行1次效果评价。3组患者均按时给药，直至病情进展或不可耐受，每例患者至少进行2次效果评价。

1.3 观察指标 比较3组的治疗效果、存活期，以及治疗期间的不良反应发生率。采用RECIST对治疗效果进行评价：完全缓解，胃癌肿块完全消失，继发症状完全失效且持续1个月以上；部分缓解，基线病灶长径总和缩小>30%且维持1个月以上；维持稳定，基线病灶长径总和缩小<30%或增加≤20%，继发症状未恶化，末出现新病变且持续1个月以上；疾病进展，基线病灶长径总和增加>20%，继发症状恶化，出现新病灶。

总缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+维持稳定)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 3组治疗效果比较 替吉奥联合奥沙利铂组部分缓解3例、维持稳定7例、疾病进展20例，总缓解率为10.0%(3/30)，疾病控制率为33.3%(10/30)；阿帕替尼单药组部分缓解7例、维持稳定13例、疾病进展10例，总缓解率为23.3%(7/30)，疾病控制率为66.7%(20/30)；阿帕替尼联合奥沙利铂组部分缓解9例、维持稳定15例、疾病进展6例，总缓解率为30.0%(9/30)，疾病控制率为80.0%(24/30)。阿帕替尼单药组、阿帕替尼联合奥沙利铂组的总缓解率、疾病控制率均高于替吉奥联合奥沙利铂组，差异有统计学意义(P<0.05)；但阿帕替尼单药组与阿帕替尼联合奥沙利铂组的总缓解率、疾病控制率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组治疗期间不良反应发生率比较 阿帕替尼单药组、阿帕替尼联合奥沙利铂组的高血压、蛋白尿发生率高于替吉奥联合奥沙利铂组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗期间不良反应发生率比较/例(百分率/%)

2.3 3组存活期比较 替吉奥联合奥沙利铂组、阿帕替尼单药组、阿帕替尼联合奥沙利铂组的中位存活期分别为4.13、5.16、5.77个月。阿帕替尼单药组、阿帕替尼联合奥沙利铂组的中位存活期长于替吉奥联合奥沙利铂组，差异有统计学意义(P<0.05)；但阿帕替尼单药组与阿帕替尼联合奥沙利铂组的中位存活期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 3组存活期比较

3 讨论

胃癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一[5-7]。早期胃癌症状不显著、患者早癌诊断意识不强、癌症普查方式滞后等导致大量胃癌患者在确诊时已处于晚期，错过了最佳手术治疗时间。晚期胃癌患者病理疼痛明显，转移风险高，术后易复发，预后差，中位存活期不足1年。晚期胃癌的主要治疗手段为化疗[8]。替吉奥联合奥沙利铂是一线晚期胃癌治疗方案之一[4]。奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，可以产生烷化结合物，与DNA上的鸟嘌呤G结合，阻断DNA复制和转录途径，抑制肿瘤细胞的增殖。相比顺铂，奥沙利铂与DNA结合更为牢固，细胞毒性更大，效果更突出。分子靶向治疗包括表皮生长因子受体抑制及血管生成抑制等，更具靶向性，效率更高[9]。表皮生长因子受体与细胞增殖、血管生成、肿瘤浸润及转移息息相关[10]。血管内皮生长因子受体-2可以调节血管内皮细胞的增殖、迁移及通透性，促进肿瘤生长，给肿瘤转移提供转移通道，胃癌的分化程度、浸润深度及转移均与血管内皮生长因子受体-2密切相关[11]。有研究报道，抗血管内皮生长因子受体-2的分子靶向药物对胃癌患者预后效果显著[12]。阿帕替尼是一种新的分子靶向抗肿瘤药物，在抗血管生成过程中发挥重要作用。阿帕替尼可以与ATP竞争血管内皮生长因子受体-2，抑制其磷酸化，阻断信号传递通道，抑制肿瘤周围血管内皮细胞增殖及转移；同时，阻断其营养通路，促使肿瘤血管直径和通透性降低，血管功能退化，从而发挥抗肿瘤作用[2]。阿帕替尼安全性好，患者耐受性高，对多种肿瘤均具有良好的治疗效果[3，13-15]。

本研究中，阿帕替尼单药组的阿帕替尼剂量为850 mg/d，在阿帕替尼联合奥沙利铂组中，阿帕替尼剂量降为500 mg/d，以保证患者耐受性。本研究结果中：阿帕替尼单药组、阿帕替尼联合奥沙利铂组的总缓解率、疾病控制率均高于替吉奥联合奥沙利铂组，中位存活期长于替吉奥联合奥沙利铂组，差异有统计学意义(P<0.05)；但阿帕替尼单药组与阿帕替尼联合奥沙利铂组的总缓解率、疾病控制率、中位存活期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。这显示出了阿帕替尼在抗肿瘤治疗中的有效性。但阿帕替尼单药组、阿帕替尼联合奥沙利铂组的高血压、蛋白尿发生率高于替吉奥联合奥沙利铂组，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，在应用阿帕替尼时，临床医师应随时观察患者的不良反应，及时给予对症处理或减少用药剂量以改善症状。

综上所述，阿帕替尼单药治疗晚期转移性胃癌的总缓解率、疾病控制率、中位存活期优于替吉奥联合奥沙利铂，与阿帕替尼联合奥沙利铂相近，且具有耐受性好、可控制、可逆转等优势。阿帕替尼单药可作为治疗晚期转移性胃癌的有效方案。