安罗替尼治疗非小细胞肺癌的近期疗效及对血清肿瘤标志物 CTC VGEF水平和毒副作用的影响

田 甜，何 淼，吴 飞，卢 怡，刘 阳

(四川省德阳市人民医院，四川 德阳 618000)

肺癌是发病率、致死率较高的恶性肿瘤[1]。肺癌主要分为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌，其中NSCLC占比80%左右，确诊患者多已发展至肿瘤中晚期，临床多给予化疗治疗[2]。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要活性成分为盐酸安罗替尼，是多靶点受体洛氨酸激酶抑制剂。安罗替尼通过抑制肿瘤细胞中的生长因子，可延缓或抑制肿瘤细胞的扩散和转移，治疗效果显著，但同时也存在毒副作用[3]。本研究对49例NSCLC患者行安罗替尼化疗，并对其疗效、血清指标、毒副作用进行整体观察分析，旨在全面考察安罗替尼效用，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象:选取2019年8月至2020年12月在本院接受治疗的NSCLC患者94例，采用随机数表法分为两组，安罗替尼组(49例)、对照组(45例)。纳入标准：①病理切片诊断为NSCLC，且有可测量的靶病灶；②患者接受过2种以上系统化疗，复发或进展的局部晚期或转移；③患者及家属对本研究涉及治疗方案了解并同意参与治疗。排除标准：①患者凝血机制存在异常、尿蛋白异常、咳血等问题；②合并有肝肾损伤或免疫系统缺陷、心脏、脑功能异常者；③患者对此次研究所采用的药物过敏；④患者为中央型鳞癌，伴有空洞。两组患者的一般资料见表1，各项均无统计学差异(P>0.05)，本研究经伦理委员会允许。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2治疗方法

1.2.1对照组：采用常规治疗。吉西他滨+长春瑞滨联合化疗，静脉注射用盐酸吉西他滨[生产厂家：连云港杰瑞药业有限公司；生产批号：H20123362；规格：0.2g(以吉西他滨计算)]1000mg/m2，时间控制为30min，注射用酒石酸长春瑞滨(盖诺)[生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司；生产批号：H20041150；规格：20mg(以C45H54N4O8计)]25mg/m2静脉注射时间控制在15～20min以内，21d为一个疗程，持续治疗3个疗程，期间给予止吐、抗感染治疗。

1.2.2观察组：采用安罗替尼治疗。患者每日早餐前口服安罗替尼胶囊(福可维)[生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司；生产批号：20180004；规格：12mg(按C23H22FN3O3计)]，12mg/次，1次/d；每3周为一疗程，每疗程仅前两周服药，第三周暂停，持续治疗3个疗程；用药期间出现漏服时，当与下次用药时间间隔12h以内，则不补服。在治疗期间，观察患者肿瘤变化以及药物反应，及时处理毒副作用，改善患者预后。

1.2.3注意事项：①食疗期间禁食橘子、葡萄柚、杨桃，以避免影响细胞色素P450活性。②患者出现1～2级不良反应时，按时用药，无需改变剂量。③当患者出现3级不良反应时，停药直至恢复到2级以下，后减量继续治疗。④患者出现4级不良反应时，暂停用药直至恢复到2级以下，下调1个剂量继续治疗或考虑永久停药。

1.3评价方法:①根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)[4]对两组患者的近期疗效进行评估，完全缓解(CR)：病灶完全消失并持续时间长于4周；部分缓解(PR)：肿瘤最大直径*最大垂直直径减小≥50%，并持续4周以上；稳定(SD):病灶最大双径乘积增大范围小于25%，同时减小不超过50%，且无新病灶，维持时间至少4周；进展(PD)：病灶最大双径乘积增大超过25%，并伴随新病灶出现。同时计算肿疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总数。②治疗前以及治疗3个疗程后(后文中均记为“治疗后”)，抽取两组患者晨起外周静脉血5mL，免疫标记法检测患者外周血循环肿瘤细胞(Circulating tumor cell,CTC)阳性检出率。选用德国Miltenyi Biotec试剂盒进行免疫磁性标记以及免疫磁性分离，默克免疫细胞SAP试剂盒进行化学染色，最后用100倍显微镜油镜观察细胞状态，辨析CTC。同时采用全自动酶标仪(瑞士哈美顿 Microlab F.A.M.E.)联合酶联免疫法检测两组患者的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VGEF)水平，试剂盒购于上海钰博生物科技有限公司。③治疗前后，采集两组患晨起外周静脉血5 mL，经由全自动离心机离心、抽取上层清液、低温保存后，采用全自动生化分析仪(贝克曼 AU5800系列)结合电化学发光法检测血清肿瘤标志物癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen CEA)、细胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment antige(21 -1)浓度，CEA试剂盒选自博奥赛斯(天津)生物科技有限公司，CYFRA21-1试剂盒选自北京华科泰生物技术有限公司。④参照美国国立癌症研究所不良事件标准(National Cancer Institute—National Cancer Institute Alex，NCI-CTCAE)3.0版[5]将不良反应程度按严重程度分为5级，1级无症状或轻度症状，仅为临床或诊断中发现，无需治疗；2级中度，需最小的、局部、非侵入性治疗；3级重度，存在重要医学意义，但不危及患者生命，需住院治疗或延长住院时间；患者可能或出现残疾，日常生活受限；4级危及生命，需要紧急救治；5级与不良反应相关的死亡。⑤治疗前后，采用卡氏功能状态评分标准(KPS)[6]评估两组患者的生活质量，并计算前后差值。该量表最终得分与受测者的预后情况成正比，80分以上为状态良好、存活期长；50分以下为依赖级，生活仍需他人协助；50～80为半自理状态。

2 结 果

2.1近期疗效：安罗替尼组DCR为28.57%，高于对照组的11.11%(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效对比n(%)

2.2CTC阳性率、VGEF浓度：治疗前，两组患者CTC阳性检出率和VGEF水平均无差异(P>0.05)；治疗后，两组患者CTC阳性检出率均降低(P<0.05)，但两组参数并无差异(P>0.05)；两组VGEF水平均上升(P<0.05)；且安罗替尼组治疗后VGEF水平高于对照组(t=5.049,P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后CTC VGEF对比

2.3血清肿瘤标志物：治疗前，两组患者CEA、CYFRA21-1浓度均无差异(P>0.05)；治疗后，两组上述参数均降低(P<0.05)；且安罗替尼组治疗后的上述参数评分均低于对照组(tCEA=19.481、tCYFRA21-1=4.410，P<0.05)，安罗替尼组治疗前后CEA、CYFRA21-1浓度的差值大于对照组(tCEA=27.251、tCYFRA21-1=9.689，P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物浓度对比

2.4不良反应：两组患者各项不良反应1～4级总发生率并无统计学意义(P>0.05)，两组均无不良反应致死患者；安罗替尼的主要副作用为高血压、甲状腺功能障碍以及手足综合征，经紧急处理均得以改善。见表5。

表5 两组患者不良反应对比

2.5生活质量：治疗前，两组患者的KPS评分并无差异(P>0.05)，治疗后，两组患者的KPS均升高(P<0.05)，且安罗替尼组患者的评分大于对照组(P<0.05)，安罗替尼组患者KPS治疗前后差值大于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者治疗前后生活质量对比分)

3 讨 论

在临床中，肺癌有手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段，而二线化疗失败患者的耐药性致使治疗困难。随着医疗技术的发展，靶向治疗在临床中受到广泛运用。安罗替尼作为一种新型多靶点络氨酸抑制剂，肿瘤治疗面广。本研究发现，对NSCLC患者采用安罗替尼治疗，也有显著效果，研究结果如下。

本研究结果显示安罗替尼组患者近期治疗总有效率高于对照组，说明安罗替尼对NSCLC患者的治疗效果更为显著。分析原因，这可能是因为安罗替尼为多靶点、小分子抗癌药物，可抑制机体内VGEF激活以及下游信号通路，从而抑制内皮细胞迁移、管腔的形成，达到抑制肿瘤的效果；同时，与其他的洛氨酸激酶抑制剂相比，其选择性和抑制活性更为突出[7]。而传统的化疗药物多存在细胞毒性，破坏DNA结构以抑制癌细胞繁殖[8]，但对正常组织也存在较强的毒副作用，消化道黏膜上皮细胞、生殖细胞、毛囊等细胞分裂增殖快，对化疗药物尤为敏感，因此患者会出现骨髓抑制、恶心呕吐等不良反应。刘楠等人[9]表示，安罗替尼可从病理学分型，以及驱动因子分子亚型共同对NSCLC发挥作用，所以对驱动基因阳性NSCLC预后改善效果更为显著。CTC是指自发或人为操作导致从实体病灶脱落，进入人体外周血的肿瘤细胞，因虽然大部分CTC会凋亡或被吞噬，但仅存在少数CTC仍可发展为转移灶，增加患者死亡风险，因此可检测肿瘤动态以及治疗效果。本研究结果显示，安罗替尼组NSCLC患者治疗后CTC阳性率低于对照组，说明安罗替尼可有效改善NSCLC患者预后。同时，安罗替尼组患者治疗后VGEF水平低于对照组。VGEF是指内皮细胞特异性肝素结合生长因子，可以在增加血管通透性、促进血管内皮细胞迁移、增殖,安罗替尼组VGEF显著降低也可说明该药物对NSCLC患者的治疗疗效更为显著。

血清肿瘤标志物CEA是人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，主要存在于由内胚层细胞分化的癌细胞表面，当其分泌到细胞之外后能够随着人体多种体液参与体内循环，具有较为广泛的分布范围，是临床中NSCLC的重要检测指标；CYFRA21-1对于NSCLC的检出率高达70%以上，为重要的肺癌标记物，对于化疗早期治疗患者的疗效检测具有重要意义。本研究结果显示安罗替尼组治疗后患者CEA、CYFRA21-1浓度显著低于对照组，再次说明安罗替尼对NSCLC的治疗效用优于传统化疗方案。夏波等人[10]表示，安罗替尼可作用于Ret、FCFR、c-Met等多个靶点，同时在大鼠试验中，安罗替尼还表现出对肿瘤组织微血管密度的抑制作用，抑制率显著高于索拉菲尼等其他药物，本研究结果与其一致。

左扬松等人[11]的研究表示，晚期NSCLC患化疗较为痛苦，同时因多为免疫力低下的高龄患者，其机体耐受力较差，降低治疗过程中的不良反应可能性对于改善其生活质量、延长生存期有显著效果。安罗替尼能够针对性杀死在仅肿瘤细胞中高表达的异常基因，如血管内皮细胞因子受体、干细胞生长因子配体等，而对正常组织细胞敏感度低，所以毒副作用相对较低。在本研究中，安罗替尼组和对照组不良反应总发生率、分级并无差异，可能与本研究样本量过少有关。本研究中出现安罗替尼不良反应的患者，在经过降低药物剂量以及其他对应措施后，均得以改善，说明安罗替尼所导致的不良反应相对可控、可恢复，较为安全。本研究安罗替尼组患者KPS评分高于对照组，可能也与该组患者不良反应等级较低有关，治疗疗效以及血清因子等多种机体状态评估标准也对患者生活质量有显著改善作用。

安罗替尼可有效提高NSCLC患者近期治疗疗效，显著改善血清肿瘤标志物浓度以及VGEF水平，降低不良反应等级以及CTC阳性率，改善患者预后，安全性较高，值得在临床中推广应用。