胃癌患者肌肉减少症的研究进展

贾葵 陈俊强 唐梦娟

据统计数据，2018年全世界胃癌新发病例居恶性肿瘤发病人数第5位，因胃癌死亡的人数居第3位［1］，胃癌5年总体生存率为35.1%［2］。胃癌患者往往具有老龄化、营养不良、易发癌性恶病质、伴有其他基础疾病等特点，导致了肌肉减少症在胃癌患者中的流行。在2018年欧洲老人肌少症工作组（EWGSOP）更新发布的肌少症定义和诊断共识中，肌肉减少症被更新定义为一种进行性、广泛性的与跌倒、骨折、身体残疾和死亡等不良后果可能性增加有关的骨骼肌疾病［3］。近年来，越来越多的研究者开始关注胃癌合并肌肉减少症患者的筛查并制定干预措施。本文就胃癌患者肌肉减少症的研究进展作一综述。

1 肌肉减少症的诊断

2018年EWGSOP修订了肌肉减少症的定义及诊断，并提出了诊断流程：发现-评估-确诊-严重程度分级（Find-Assess-Confirm-Severity）［3］。目前肌肉减少症的筛查和诊断主要依据该标准，一般认为在肌肉力量下降同时有肌肉质量下降则可诊断为肌肉减少症。肌肉质量的评估根据身高矫正后的四肢骨骼肌质量指数（ASMI）衡量，ASMI诊断界值为男性<7.0 kg/m2，女性<6.0 kg/m2；肌肉力量的评估根据握力评定，诊断界值为男性<27.0 kg，女性<16.0 kg。亚洲肌少症工作组（AWGS）在2019年也更新了共识，推荐肌肉力量或身体功能下降且合并肌肉质量减少，则可诊断为肌肉减少症［4］。肌肉力量用握力评定，诊断界值为男性<28.0 kg，女性<18.0 kg；躯体功能评估推荐使用简易体能测试量表（SPPB）、6 m步行速度、5次起坐试验，诊断界值为6 m步行速度<1.0 m/s，5次起坐时间≥12 s，SPPB评分≤9分；肌肉质量用 ASMI衡量，DXA 取值为男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；BIA取值为男性<7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2。同时，国际肌少症工作组、AWGS、EWGSOP指出，肌肉减少症判定标准应综合肌量和肌肉功能评估，主要评估指标有肌量减少、肌强度下降、日常活动功能失调等。其中，肌强度不仅依赖于肌量，而且与肌量的关系也并非线性相关，因此仅以肌量减少定义肌肉减少症不足以满足临床需要，应综合评估肌量、肌强度和肌肉功能［5］。

2 胃癌患者肌肉减少症的病因及流行概况

肌肉减少症是一种与年龄，慢性消耗性疾病相关的骨骼肌疾病。肌肉减少症可分为原发性和继发性，前者主要由老龄引起，后者通常由不活动或癌症等疾病引起［6］。胃癌患者肌肉减少症的发生往往是肌肉减少症本身固有病因与胃癌特有因素共同作用的结果，主要危险因素包括以下方面：⑴营养不良。营养不良是胃癌肌肉减少症发生的主要因素，胃癌患者进食量往往下降，加之手术导致的消化道改道等原因会造成能量和蛋白质摄入不足，易导致营养不良，致使肌肉减少症发生。⑵年龄。胃癌多发生于中老年人群，随着年龄增长，肌肉质量和力量都会下降，致使肌肉减少症高发。⑶肿瘤自身代谢活动增加会导致严重的全身炎症，随后导致肌肉流失［7］。⑷作为综合治疗重要组成部分的化疗，是治疗胃癌的重要手段之一。研究显示，化疗药物能通过激活转录因子NF-κB以及炎性细胞因子（IL-1、IL-6和TNF）引起直接的肌肉损失和肌肉无力［8］。还有研究报道，顺铂可抑制蛋白激酶B及哺乳动物mTOR通路，导致肌肉丢失［9］。除以上因素外，胃癌患者肌肉减少症的发病因素还包括运动缺乏、生长激素减少、性激素减少、胰岛素抵抗、维生素D缺乏、促炎因子水平升高等，甚至肠道菌群失调、不良心理状况、遗传因素等也可能造成肌肉减少症的发生［10-12］。但是目前有关研究大多来源于临床观察，发病机制的研究尚未深入。

如前文所述，肌肉减少症主要是由能量和蛋白质摄入不足引起，因此在食物摄入量减少的胃癌患者中，其患病率可能高于其他癌症患者。但是目前在文献报道中，胃癌患者肌肉减少症的发生率并不一致。在国内报道中，胃癌患者肌肉减少症发生率呈现明显差异性，如朱曦［13］等按照EWGSOP诊断标准评估295例（20～70岁）胃癌根治术后患者，结果观察到56.27%的患者发生肌肉减少症。李峰等［14］分析273例年龄在50岁以上行根治性手术的胃癌患者（体质指数为18.0～27.9 kg/m2），术前采用AWGS标准诊断肌肉减少症，发生率为20.51%。一项前瞻性研究结果显示，在255例胃癌患者中，12.5%的患者术前同时合并肌肉减少症［15］，而该研究采用的是EWGSOP和AWGS诊断标准。国外报道同样呈现了类似的发病状况。日本YAMAMOTO等［16］采用EWGSOP诊断标准评估65岁以上老年胃癌患者，发现术前肌肉减少症的发生率为24.4%。而荷兰TEGELS等［17］报道胃癌肌肉减少症发病率高达57.7%。罗马利亚一项研究采用L3骨骼肌指数（SMI）男性<52.4 cm2/m2，女性<38.5 cm2/m2为标准诊断，发病率高达72.22%［18］。综上可见，肌肉减少症发病率虽然在各研究中差异较大，但发生率总体较高。胃癌患者术后由于消化道改道、手术应激等原因，肌肉减少症的发病情况可能更加严峻，但目前的研究大多关注术前发病与术后结局的关系，对术后肌肉减少症发病情况的研究并不多，今后应该加强重视并尽早干预。此外，各研究发病率的差异性可能与诊断标准及诊断截断值、人种、年龄甚至体质指数取值等不同有关，值得进一步深入研究。

3 肌肉减少症对胃癌患者预后的影响

现有研究关于肌肉减少症与胃癌患者术后结局的关系虽然仍存在争议，但大部分研究认同肌肉减少症不利于预后。在近期疗效的观察中，BEURAN等［18］对78例胃癌患者进行回顾性研究，发现胃癌术后总并发症（静脉血栓栓塞、肺部并发症、心血管疾病）发生率及手术部位感染发生率与肌肉减少症相关。一项前瞻性研究观察肌肉减少症对胃癌术后结局的影响［15］，共纳入255例患者，结果显示，与未合并肌肉减少症患者相比，合并肌肉减少症患者术后主要并发症发生率较高（14.3%vs43.8%，P<0.001），住院时间较长（13 dvs16 d，P<0.001），多因素分析也显示肌肉减少症是胃癌术后主要并发症的独立预测因子（OR=5.021，95%CI：2.229～11.313，P<0.001）。TAMANDL等［19］分析200例食管癌及胃食管结合部患者，结果显示，与未合并肌肉减少症的患者相比，合并肌肉减少症患者的中位生存期更短（31.5个月vs76.5个月；HR=1.87，95%CI：1.15～3.03，P=0.011）。KUWADA 等［20］回顾性分析491例胃癌术后患者，也发现合并肌肉减少症患者的5年生存率明显降低（56%vs72%，P=0.0002），单因素和多因素分析均提示肌肉减少症是胃癌患者独立的预后因素（HR=1.46，95%CI：1.01～2.09，P=0.0454）。日本学者SAKURAI等［21］报道SMI虽然与术后并发症发生率无关，但低SMI组较高SMI组患者的术后住院时间长（19.1 dvs17.8 d），且低SMI是5年总生存率和癌症特异性生存率的独立危险因素。在远处转移胃癌患者中同样显示低SMI是预后不良的独立预测因素［22-23］。目前大多研究也得出类似结果，均显示肌肉减少症是胃癌术后并发症及预后的危险因素［14，24-25］。然而也有研究认为，肌肉减少症对胃癌术后结局影响不大，如TEGELS等［17］一项回顾性研究纳入152例胃癌术后患者，发现有无肌肉减少症患者在住院死亡率（8.1%vs4.8%），严重并发症（Clavien-Dindo分级≥Ⅲa级）发生率（26.7%vs27.0%），住院时间［（16±14）dvs（15±9）d］等差异并不明显。朱曦等［13］也报道，胃癌伴随肌肉减少症患者术后1年和3年生存率差异无统计学意义（91.0%vs97.6%；55.1%vs66.9%，均P=0.101）。

此外，还有研究显示肌肉减少症与化疗药物毒性反应有关［26-27］，且可能对治疗结局产生不良影响。有研究报道瘦体组织（lean soft tissue，LST）和天冬氨酸转氨酶在表柔比星清除率方面占了1/3的作用，提示LST与表柔比星的药代动力学有关，因此认为如果仅根据体表面积而不考虑瘦体组织，可能会高估用药剂量而导致中毒，最终被迫减少化疗周期甚至停止化疗［28-29］。铂类药物是目前临床上广泛用于胃癌治疗的化疗药物。有研究报道，铂类药物主要分布在无脂肪的组织中（如肾脏、肝、胰腺和肌肉组织等），因此伴肌肉减少症的患者接受以铂类为基础的化疗方案时更易发生化疗相关性毒性，而这也可能导致化疗剂量减少而影响治疗结局［30］。还有研究显示，胃癌切除术后骨骼肌丢失会影响辅助化疗依从性，导致预后不良［31-33］。

4 胃癌患者肌肉减少症的干预

肌肉减少症可能带来预后不良等严重后果，因此及时识别肌肉减少症并给予干预尤为重要。然而目前针对胃癌患者肌肉减少症干预措施的临床研究还较少，但是既往研究包括现有的针对胃癌的临床研究显示，营养治疗和运动干预以及两者相结合是治疗和预防肌肉减少症的有效措施。

4.1 营养治疗

肌肉减少症发生的重要原因是摄入能量或蛋白质减少，而胃癌患者常见营养不良，因此纠正营养不良是治疗胃癌肌肉减少症的主要方法。日本学者的一项研究表明，对于伴有肌肉减少症的胃癌患者，改善身体成分的术前干预有利于临床结局，可获得良好的治疗效果［25］。一项关于肌肉减少症干预措施的随机对照研究的系统评价和荟萃分析显示，肿瘤患者补充乳清蛋白、支链氨基酸对肌肉减少症有改善作用，且建议患者每日摄入热量应达到30～35 kcal/kg，蛋白质摄入以1.0～1.2 g/（kg·d）为宜；若患者体质较差且存在炎症反应，蛋白质摄入量可增加至1.2～2.0 g/（kg·d）［34］。此外，蛋白质的合成还受多种因素影响。例如，有研究报道亮氨酸能诱发哺乳动物mTOR通路和抑制蛋白酶作用，促进蛋白质合成和胰岛素分泌，被认为是肌肉蛋白质合成代谢的主要调控因子［35］。ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3PUFAs）可以降低炎性反应，增强mTOR信号，降低胰岛素抵抗，与肌肉质量、肌肉强度、肌肉力量和体能表现呈正相关［36］。维生素D代谢物1，25（OH）2D可促进成肌细胞分化，增加肌肉量。有研究显示维生素D与肌节减少、肌肉骨骼疼痛有关［37］。骨骼肌衰老过程中肌肉维生素D受体（vitamin D receptors，VDRs）表达的慢性降低可能会损害肌肉强度和功能［38］。还有研究报道，补充肌酸能提高营养不良患者的肌力［39］。西班牙一项随机双盲试验显示，补充菊粉和低聚果糖益生元制剂的人群，13周后肌肉的握力和耐力明显改善［40］。以上研究显示，维生素D、ω-3PUFAs、乳清蛋白、亮氨酸、肌酸和益生元制剂可用于治疗或预防肌肉减少症，但其针对胃癌患者的确切剂量、使用频率和方法以及最佳补充途径未详细提及，仍需进一步探索。

4.2 运动

运动被认为是促进肌肉合成最有效的因素，2018年发布的循证临床实践指南建议将运动锻炼作为肌肉减少症的主要治疗方法［41］。运动可分为抗阻运动和有氧运动。抗阻运动能增加骨骼肌肌纤维蛋白，且这种作用能持续24～48 h，可以达到重建肌肉目的［42］。抗阻运动还可以改变生长素、睾酮水平、胰岛素样生长因子水平，阻碍肌肉生成抑制素的生成，因此能预防肌肉减少症引起的机体功能下降，最终提高生活质量。有氧运动不能增粗肌肉纤维，但能增加衰老骨骼肌线粒体及肌球蛋白重链的转变，使其由快到慢转变从而增加肌肉整体功能［36］。目前肌肉减少症运动疗法的研究较多关注老年人，针对胃癌患者的研究不多。

4.3 营养治疗结合运动干预

目前研究认为，营养治疗结合运动干预对治疗肌肉减少症具有较好的效果。多项研究报道，在抗阻运动训练期间补充蛋白质，特别是摄入必需的氨基酸，如亮氨酸，可增加蛋白质的合成和骨骼肌质量［43-44］。也有研究认为虽然术前等待时间有限，但即使在较短的术前等待时间内进行抗阻运动训练，也能提高患者的运动能力［45-46］。YAMAMOTO 等［16］对胃癌患者采取术前3周运动结合营养治疗，结果术后有效减少了肌肉减少症的发生，并能提高患者摄入热量和蛋白质总量，提高患者的步速和握力，且未发生严重并发症。FUKUDA等［47］研究也认为胃癌患者术前能量和蛋白质摄入减少，因此充足的能量摄入，补充富含亮氨酸蛋白质、维生素D、ω-3PUFAs、益生元、益生菌同时与阻抗运动、有氧运动结合，可以延缓、改善甚至逆转肌肉减少症。

4.4 其他干预

除上述干预措施外，学者们还展开了系列针对肌肉减少症的药物治疗研究。例如，生长激素、睾酮、雌二醇被证实能促进肌肉蛋白质的合成、减少蛋白质降解、增强骨骼肌的再生能力，从而使肌肉力量和质量增加［48-50］。阿拉莫林是一种胃饥饿素受体激动剂。有研究报道阿拉莫林可改善食欲，增加血清胰岛素样生长因子，改善肿瘤恶液质，增加胃癌患者的瘦体重［51］。但是以上药物是否适用于胃癌患者有待进一步深入研究。

5 小结

目前大多数研究已证实了胃癌患者合并肌肉减少症会对预后造成不良影响，但是针对胃癌肌肉减少症干预的临床研究仍较少，总体认为营养治疗和运动以及两者结合是预防和治疗肌肉减少症主要且最有效的治疗方法。此外，胃癌患者肌肉减少症的发生受多种因素影响，发生率在不同研究中呈现明显差异性，诊断标准也尚未统一，因此未来应加强重视胃癌肌肉减少症的认识，进一步深入研究其发生机制、诊断标准以及治疗方案，以早期识别并制定个性化治疗方案，改善预后及生活质量，让患者获益。