妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗的研究进展

邵如玉 姚德生

妇科恶性肿瘤常规的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等，而复发、转移是患者死亡的主要原因。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一种腹腔恶性肿瘤辅助治疗手段，结合了腹腔化疗、热效应、腹腔灌洗等，目的是消除肿瘤细胞减灭术后的腹腔微小残留病灶。1980年SPRATT等［1］首次报道了HIPEC用于治疗腹膜假性黏液瘤。此后该方法逐渐被用于治疗消化道肿瘤伴腹膜转移及腹腔积液患者，对延长患者生存期有明显效果，也具有治愈的可能性［2］。晚期、复发及转移性妇科恶性肿瘤患者大多伴有腹腔转移及恶性腹水，2018年VAN DRIEL等［3］研究表明HIPEC可延长卵巢癌患者的总生存期和无进展生存期。近年来，HIPEC持续受到国内外学者关注，并不断改进技术方法，探索灌注药物、温度、溶剂、时间等，使之成为临床治疗晚期、复发或转移性妇科恶性肿瘤的重要辅助治疗方法，特别是应用于卵巢癌。本文就HIPEC治疗妇科恶性肿瘤的研究进展作一综述。

1 HIPEC作用机制

腹膜是晚期、复发性妇科恶性肿瘤发生转移种植的主要部位。HIPEC治疗和预防肿瘤腹膜转移种植的可能机制包括：⑴肿瘤细胞在43℃环境下持续1 h即可造成不可逆性损伤，而正常组织在47℃下持续1 h才会造成不可逆性损伤，因此HIPEC可通过热效应直接杀灭肿瘤细胞。⑵灌注液体流动可产生剪切力，此剪切力可直接导致肿瘤细胞死亡，灌注液循环过程中冲刷组织而引起肿瘤细胞发生失巢凋亡［4］。⑶热效应可提高化疗药物在腹膜的渗透作用、改变肿瘤细胞膜、血管通透性，减少肿瘤细胞对化疗药物的排泄，从而增加化疗药物在肿瘤细胞中的浓度［5］。⑷HIPEC也可以诱导凋亡、活化热休克蛋白，激活自身免疫，从而增强自然杀伤细胞作用、抑制血管生成，引起肿瘤细胞蛋白变性［6］。⑸热效应对铂耐药肿瘤细胞也有一定的逆转作用，同时可引起肿瘤细胞的BRCA-2蛋白表达下调，故HIPEC可能会提高PARP抑制剂治疗卵巢癌的有效率［7］。⑹HIPEC可穿透组织的最大深度约为5 mm，明显高于单纯化疗药物可穿透的深度，因此HIPEC可增大化疗药物在肿瘤深部的药物浓度，与化疗产生协同作用［8］。

2 HIPEC的适应证和禁忌证

HIPEC目前多用于预防和治疗肿瘤腹膜种植转移，主要包括晚期或复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌［3］、腹膜假性黏液瘤［9］、发生破裂的黏液性肿瘤（恶性、交界性、良性肿瘤）、使用碎宫器切除的子宫肉瘤以及伴有恶性胸腹水的子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌等［10］。对于复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的患者，HIPEC的适应证包括：二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery，SCR）后残留病灶≤5 mm的铂敏感复发患者（达到R0者效果更佳）［11］；对于铂耐药复发患者，HIPEC往往仅用于控制恶性胸腹腔积液［12］。根据妇科恶性肿瘤HIPEC临床应用专家共识（2019）［12］，HIPEC禁忌证如下：腹腔广泛黏连；肠梗阻；存在术后吻合口愈合不良高危因素（如吻合口缺血、水肿、明显张力、严重的低蛋白血症等）；存在严重心血管系统疾病；严重肝肾功能障碍；生命体征不稳定；存在恶病质；严重凝血功能障碍；年龄≥75岁是相对禁忌证。

3 HIPEC技术

3.1 HIPEC治疗时机及方式

接受肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）24 h后，残留肿瘤生长速度约在1周后恢复至术前水平，同时其侵袭性与耐药性较术前增强［13］，因此术后的HIPEC应尽早开始，一般于术后24 h内进行，尽量1周之内完成治疗。目前关于HIPEC治疗妇科恶性肿瘤的最佳治疗模式尚未统一，文献报道HIPEC主要治疗模式为“HIPEC+”，主要包括HIPEC+CRS、HIPEC+肿瘤根治术（cancer radical resection，CRR）、CRS+HIPEC+静脉化疗以及CRR+HIPEC+静脉化疗等［13］。在置管方面，因超声引导下置管临床风险较大，目前临床上应用腹腔镜置管较多，通常放置4根热灌注管，包括2根入水管和2根出水管。其中从上腹部皮肤引出的2根管放置于盆底，从下腹部皮肤引出的2根管分别放置于肝肾隐窝与肝脾隐窝，不留治疗盲区，以达到最佳的治疗效果。此外，热灌注管不要置于大网膜表面，避免大网膜组织可能被吸附于灌注管腔内而引起堵管，同时可使用褥式缝合引流口防止引流口漏液发生［12］。总之，掌握合适的HIPEC治疗时机与方式对改善患者预后十分重要。

3.2 HIPEC的温度、灌注液及化疗药物选择

HIPEC时，温度应设定于43℃，且全程温度应保持稳定［13］。测温精度≤±0.1 ℃，控温精度≤±0.5 ℃，流速控制精度≤±5℃。对于灌注液的选择，生理盐水、葡萄糖溶液、林格液、蒸馏水等均可，其中临床上最常用的是生理盐水，一般用量为3 000～5 000 mL，流速为300～600 mL/min。但2017年MEHTA等［14］研究发现用奥沙利铂进行HIPEC时，生理盐水会引起化疗药物不稳定；而用5%葡萄糖溶液溶解会引起患者血糖升高，因此用5%葡萄糖溶液作为灌注液时，应注意监测患者血糖情况，尤其伴有糖尿病的患者应慎用。

HIPEC的化疗药物应根据原发肿瘤选择，其中穿透力强、分子质量相对大、腹膜吸收率低、与热效应协同、腹膜刺激较小的化疗药物是首选［15］。HIPEC剂量可参考静脉化疗所用剂量，目前文献报道用于HIPEC的化疗药物及剂量如下［15-16］：顺铂50～150 mg/m2、卡铂200～800 mg/m2、奥沙利铂85～460 mg/m2、紫杉醇20～175 mg/m2、吉西他滨 50～1 000 mg/m2、丝裂霉素15～35 mg/m2、奈达铂80～100 mg/m2。其中铂类是目前妇科恶性肿瘤中HIPEC最常用的化疗药物，顺铂使用率最高。2017年GOUY等［17］研究发现在HIPEC中当顺铂剂量为80 mg/m2时，化疗药物毒性反应增强，尤其是肾毒性反应发生率增加，而热效应可能会增强顺铂的细胞毒性，故该研究认为顺铂剂量不应超过70 mg/m2。MIKKELSEN等［18］研究显示，卡铂在HIPEC给药90 min时具有良好的药代动力学特征，剂量为800 mg/m2时血液学毒性可耐受，但是卡铂存在显著的个体差异性，因此难以预测全身毒性的发生风险。紫杉烷类药物是继铂类药物后最常用于HIPEC的化疗药物，细胞毒性显著小于静脉给药，其有效性及安全性均已有临床研究证实。如ZHANG等［19］报道联合应用多西紫杉醇、顺铂HIPEC治疗晚期卵巢癌可提高疗效，且毒副作用小。另外，CASCALES-CAMPOS等［20］将111例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者分为两组，其中51例患者应用顺铂（75 mg/m2）进行HIPEC，60例给予紫杉醇（60 mg/m2）进行HIPEC，两组患者的腹膜转移癌指数均为11；中位随访时间为34个月，紫杉醇组和顺铂组的中位无病生存期差异无统计学意义（27个月vs33个月，P=0.551）。因此认为，使用紫杉醇进行HIPEC的临床疗效与顺铂HIPEC相似，且安全性较好，值得推广应用。

4 HIPEC在卵巢肿瘤中的应用

在我国卵巢癌发病率居妇科恶性肿瘤第三位，死亡率居女性生殖系统恶性肿瘤首位［21］。卵巢癌起病隐匿，多数患者初治时已处于中晚期，且70%～80%的初治有效患者会复发。目前一线治疗方案是CRS联合静脉化疗，然而治疗后中位生存期仅为12～24个月，5年生存率不足30%［22］。对于晚期、复发、转移性卵巢癌，与传统治疗方式相比，HIPEC可在一定程度上提高疗效。对于少见类型的卵巢肿瘤，包括卵巢黏液性癌、卵巢恶性性索间质肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤、小细胞癌等，HIPEC治疗有腹腔种植转移的患者也可改善预后［23］。此外，要重视HIPEC后患者的生存质量，并积极寻找应对方案［24］。

4.1 HIPEC应用于晚期初治性卵巢癌

CERESOLI等［25］研究回顾性分析了56例晚期初治上皮性卵巢癌患者CRS后接受或不接受HIPEC的预后，结果显示两组患者的无病生存期相当（13.2个月vs13.9个月，P=0.454），但接受HIPEC治疗的患者总生存期更长（P=0.048），且单纯行CRS的患者腹膜复发率更高（43%vs14%，P<0.05）。VAN DRIEL等［3］将245例晚期卵巢癌患者分组并对比CRS+HIPEC与CRS后不进行HIPEC的结局，该多中心随机临床对照试验显示，术后加用HIPEC治疗的患者中位无进展生存期和中位总生存期比术后未加HIPEC治疗组分别延长了3.5个月和11.8个月，但是两组患者的生活质量和不良反应发生率差异无统计学意义。就目前研究所见，HIPEC可能通过降低腹膜复发延长生存时间，但不会降低患者生活质量或增加不良反应发生率，因此对于晚期初治卵巢癌，HIPEC作为一种辅助治疗手段疗效及安全性较好，具有良好的应用前景。

4.2 HIPEC应用于复发性卵巢癌

对于铂敏感复发性卵巢癌，FAGOTTI等［26］比较了30例采用SCR加术中HIPEC治疗的铂敏感复发性卵巢癌患者和37例未接受HIPEC患者的生存数据，中位随访时间分别为46个月、36个月，结果显示HIPEC治疗患者66.6%出现二次复发，而未接受HIPEC治疗的患者复发率为100.0%（P=0.001）。该研究说明HIPEC可提高铂敏感复发卵巢癌患者的生存率。但是AMIRA等［27］观察35例铂敏感复发卵巢癌患者并将其分为两组，其中观察组15例接受CRS+HIPEC（顺铂100 mg/m2，41～42℃，60 min），对照组20例采用接受卡铂+紫杉醇静脉化疗，中位随访时间分别为36个月和38个月，结果两组患者的中位无进展生存期（6个月vs5个月，P=0.350）、中位总生存期（36个月vs38个月，P=0.711）差异无统计学意义。由此可见，使用铂类药物进行HIPEC能否提高铂敏感复发性卵巢癌的生存率还不明确，仍需开展更大样本量的临床研究证实。

对于铂耐药复发性卵巢癌，一项多中心回顾性研究［28］显示，接受HIPEC的铂敏感和铂耐药患者的总生存率无统计学差异。另一项Ⅲ期临床试验［11］分析120例复发性卵巢癌患者的疗效，试验组（n=60）采用CRS+HIPEC+静脉化疗，对照组（n=60）为CRS+静脉化疗。该研究显示，试验组的平均生存期较对照组延长（26.7个月vs13.4个月，P=0.006）；亚组分析显示，试验组中铂敏感患者与铂耐药患者的平均生存期相当（26.8个月vs26.6个月，P>0.05），对照组中铂敏感与铂耐药患者的平均生存期差异有统计学意义（15.2个月vs10.2个月，P=0.002）。综上认为，使用铂类药物进行HIPEC可明显改善复发性卵巢癌患者的预后，HIPEC治疗可能通过热效应逆转铂耐药，因此铂敏感与铂耐药复发性卵巢癌疗效相当。但是HIPEC能否作为复发性卵巢癌一线辅助治疗方案仍需多中心、大样本临床试验验证。

4.3 HIPEC应用于少见类型卵巢肿瘤

一项来自PSOGI和BIG-RENAPE的前瞻性多中心队列研究［23］对少见类型的卵巢恶性肿瘤（包括卵巢黏液性癌、子宫内膜样癌、卵巢恶性性索间质肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤、小细胞癌等）的术后并发症、长期生存情况以及主要的预后因素等进行分析，结果显示，纳入的210例患者中，中位随访时间为43.5个月，中位总生存期为69.3个月，5年生存率为57.7%；各类肿瘤的总生存期差异无统计学意义（P=0.383），但无病生存期差异有统计学意义（P<0.001）。其中黏液性肿瘤和畸胎瘤或胚胎来源肿瘤5年时未达到中位总生存期和中位无病生存期；颗粒性肿瘤中位总生存期在5年时未达到，中位无病生存期为34.6个月；由此认为CRS联合HIPEC可提高少见类型卵巢肿瘤腹膜转移患者的长期生存率，尤其是黏液性、颗粒性肿瘤或畸胎瘤等组织学亚型。

对于有恶性行为的卵巢交界性肿瘤及良性肿瘤，与常规治疗方案相比，术后应用HIPEC能否延长患者的复发时间及生存时间，目前相关临床研究较少。但HIPEC已广泛应用于腹膜假黏液瘤的治疗，且疗效及安全性已得到证实［9］。鉴于临床上部分卵巢交界性肿瘤及有恶性行为的良性卵巢肿瘤生物学行为与腹膜假黏液瘤相似，因此值得开展HIPEC治疗这类疾病的高质量临床试验研究。

5 HIPEC应用于其他类型妇科恶性肿瘤

晚期/复发性子宫内膜癌、宫颈癌、子宫肉瘤等常伴有盆腹腔广泛种植转移、淋巴结转移及恶性胸腹水，而且存在使用碎宫器粉碎子宫后发现子宫肉瘤的情况。这类患者对目前一线治疗方案（CRS+静脉化疗）效果较差，预后改善不明显，HIPEC应用于其他类型妇科恶性肿瘤的安全性和疗效成为研究的一大热点。在复发性子宫内膜癌中，HELM等［29］研究表明HIPEC联合CRS治疗的耐受性较好，生存期也有所延长。多项研究也显示HIPEC对晚期/复发性子宫内膜癌预后有改善作用［30-34］。对于子宫肉瘤，DÍAZ-MON-TES等［35］报道复发性子宫肉瘤接受HIPEC与仅接受手术患者相比，中位总生存期延长，但差异无统计学意义（43.8个月vs35.9个月，P>0.05）。对于HIPEC治疗子宫肉瘤及使用碎宫器后发现肉瘤的研究较少，但根据其腹腔种植特点及既往研究，HIPEC可能作为治疗子宫肉瘤的可选择治疗手段。目前局部热疗及腹腔内气溶胶加压化疗可改善晚期、复发性宫颈癌的预后，但关于HIPEC治疗宫颈癌的研究较少，缺乏高质量的临床研究作为理论支撑，能否作为晚期、复发性以及特殊类型（小细胞、透明细胞）宫颈癌的辅助治疗方案还需深入研究。

6 HIPEC的不良反应

HIPEC常见的不良反应包括腹腔渗漏、胃肠功能紊乱、肠梗阻、骨髓抑制、肠瘘、吻合口漏、胃排空障碍、肝肾功能损害、神经系统症状、心血管系统不良反应、肺栓塞、术后感染以及肠麻痹等，同时可能出现术后术口愈合不良、腹腔黏连等不良事件。BAKRIN等［28］报道566例经HIPEC治疗的卵巢癌患者中31%的患者出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应，其中11%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，8%出现急性肾功能损害，2%转化为慢性肾功能不全。与传统治疗方式相比，HIPEC不良反应可能与热效应有关，高温可能会引起脏器灼伤、胃肠功能紊乱、胃肠功能恢复延迟、发热及疼痛等，但是大部分不良反应还与手术相关，当术中有胃、肠损伤或进行胃、肠切除或修补时，HIPEC会提高胃肠瘘及出血、腹膜炎等不良反应的发生率。除此之外，胸腔积液是晚期复发性卵巢癌最常见的并发症之一。ZHAO等［36］研究表明晚期复发性卵巢癌患者CRS+HIPEC治疗后常发生胸腔积液，且术前胸腔积液和膈肌受累是术后发生胸腔积液的独立危险因素，存在这2个独立危险因素的患者术后胸腔积液发生率约为100%。进行HIPEC时，还要全程监测生命体征，治疗期间体温常升高，但一般不超过38℃，若体温>38℃且持续不退应警惕是否有感染等发生。在热灌注治疗过程中，患者还可能出现心动过速、大汗淋漓等症状，应先排除血容量不足等可能。部分患者还会因灌注管堵塞或液体排出不畅而出现呼吸、血氧异常情况，对症处理后症状未好转或加重，应及时终止HIPEC治疗［37］。

7 小结

综上所述，HIPEC在治疗晚期、复发或转移性妇科恶性肿瘤治疗中已取得一定成效。目前多应用于卵巢癌中，其中在晚期初治性卵巢癌中HIPEC作为一种辅助治疗手段具有良好的应用前景，而在铂敏感复发性卵巢癌治疗中的疗效存在争议。在晚期或复发性子宫内膜癌、肉瘤、宫颈癌等HIPEC也初步显示了改善预后的优势。然而，HIPEC在妇科恶性肿瘤中的应用还未形成完整规范的标准，药物种类、剂量、灌注时间、温度等尚未统一，灌注技术等也存在较大差异，热效应所致的并发症也是亟需关注的一大问题，因此未来尚需开展前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究探索其疗效和安全性。