围手术期患者肠道菌群失调相关因素及其与术后并发症的关系研究进展

何 艳，金孝岠

(皖南医学院附属第一医院麻醉科，安徽 芜湖 241000)

肠道微生物组是指定植在肠道的所有微生物，包括细菌、古菌、真核生物、真菌和病毒等，被誉为机体的第二大基因库。肠道菌群是目前研究最多、最深入的部分，肠道菌群与宿主相互影响、相互作用；肠道菌群组成结构及多样性受机体多种因素影响，与冠状动脉性心脏病、肥胖、癌症、脓毒症等多种疾病的发生发展有一定有关系[1-2]。围手术期多种相关因素如术前焦虑、禁食禁饮、抗生素使用、胃肠道手术、麻醉药物使用等均可导致肠道菌群的组成结构及多样性发生显著改变，且与术后并发症的发生密切相关，影响术后患者康复。本文就肠道菌群失调的围手术期因素、肠道菌群的改变及其与术后相关并发症之间的关系研究进展进行综述，以期为围手术期肠道菌群失调及术后并发症的防治提供参考。

1 菌群失调的围手术期相关因素

1.1 术前相关因素

1.1.1 生理环境因素研究证明，心理压力(如焦虑、恐惧)、环境改变(如温度、噪音、有毒物质)或生理应激(如睡眠不足、营养不良)均可通过影响交感神经系统下丘脑-垂体-肾上腺轴增加肠道通透性、诱发炎症，从而导致肠道微生物群失调[3]；研究发现，这些术前生理环境因素的刺激可降低小鼠肠道菌群中乳酸菌的丰度[4]，即使是短暂的(2 h以内)应激暴露(包括社交失败导致的焦虑样行为)也能引起菌群变化[5]。手术患者因为在围手术期常暴露于焦虑、恐惧、睡眠不足、饮食变化、体温调节异常、噪音等各种应激刺激中，所以这些术前生理环境因素可能最早对肠道菌群产生影响。

1.1.2 术前禁食禁食可以迅速改变肠道菌群的组成。有研究报道，犬的空肠菌群在长时间禁食后出现显著变化，表现为β-变形杆菌和拟杆菌的丰富度下降[6]。DAVID等[7]研究发现，饮食结构改变1 d后人体肠道微生物多样性即会发生改变，以肉类为主的饮食可使肠道中耐胆汁微生物(阿利培斯、嗜盐菌和拟杆菌等)明显增加，而恢复正常饮食2 d后肠道微生物才能逐渐恢复。因此，缩短术前禁食时间可能会减少对肠道菌群的影响。

1.1.3 机械肠道准备胃肠道手术前通常会采用灌肠的方式清除肠道内的粪便和减少肠道内的细菌总量，但该方法可诱导严重的肠道菌群紊乱，使双歧杆菌和乳酸菌的丰度减少，大肠杆菌和葡萄球菌的丰度增加[8]。有研究报道，机械肠道准备后，肠道内的需氧细菌数量明显下降，而如果将机械肠道准备分为2、3次完成，对菌群的影响将会下降，肠道菌群恢复正常的时间也将缩短[9]。因此，胃肠道手术后应注意患者肠道菌群失调的发生。

1.1.4 抗生素的使用术前抗生素使用对肠道菌群有显著影响。抗生素在肠道不被或很少被吸收，在肠道内浓度很高，可非选择性地杀灭革兰阴性杆菌和厌氧菌，使双歧杆菌和乳杆菌等厌氧菌生长受到抑制，而大肠杆菌和肠球菌等需氧菌则明显增加，双歧杆菌/大肠杆菌比值明显倒置。MCDONALD等[10]研究报道，危重症患者入住重症监护室 3 d后，其肠道内共生菌如柔嫩梭菌群等可显著下降。李岷等[11]研究发现，连续使用大剂量的抗生素喂养小鼠5 d后，小鼠肠道菌群多样性显著下降，有益菌如拟普雷沃菌等丰度显著下降，而致病菌如肠球菌属、志贺埃希菌属等相对丰度显著升高，条件致病菌肠球菌成为优势菌；不同种类、不同剂量抗生素对肠道菌群产生的干扰不同，其中广谱抗生素对肠道菌群的影响最为显著。因此，围手术期应尽量避免不必要、大剂量、广谱抗生素的使用，这也与目前围手术期快速康复外科中抗生素的使用要求一致。

1.2 手术因素

1.2.1 结直肠手术有研究显示，在大鼠模型中，结肠切除术使肠球菌、大肠杆菌和(或)志贺菌的丰度分别增加了500倍和200倍[12]，且这种改变可维持较长时间；小鼠行小肠切除术后肠道乳酸菌的增加和肠杆菌科的减少可以持续约90 d[13]；回肠造口术后可能由于肠管暴露于氧气的原因使造口附近的菌群发生显著改变，专性厌氧菌包括拟杆菌和梭状芽胞杆菌的数量明显减少，而兼性厌氧菌乳酸杆菌和肠杆菌科的数量明显增加，在回肠造口回纳后，肠道菌群的改变才得以恢复[14]；吴承堂等[15]研究发现，大肠癌患者术后大肠杆菌和肠球菌计数明显增加，双歧杆菌和乳杆菌计数明显减少，双歧杆菌/大肠杆菌比值倒置较术前更为显著，且术后菌血症发生率明显增高。以上研究证实，胃肠道手术可对肠道菌群产生显著而长时间的影响。

1.2.2 代谢性手术代谢性手术主要包括以袖状胃切除术为代表的单纯限制性手术及空肠Rouxen-Y胃旁路术(RYGB)。GAESSIER等[16]对RYGB术后3个月患者的粪便进行测序后发现，RYGB术后患者肠道微生物在1个门、11个菌种、22个菌属水平均出现了显著变化，主要表现为变形菌门数量明显增多，厚壁菌门和拟杆菌门数量明显减少。PALLEJA等[17]研究发现，RYGB术后3个月的患者肠道内大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阿克曼菌及普拉梭杆菌等细菌数量发生显著改变，除普拉梭杆菌外其他细菌数量均明显升高，且这种改变可维持至术后1 a甚至更久；另有研究对比了女性腹腔镜袖状胃切除术患者手术前后粪便肠道菌群的组成，结果发现，术后梭杆菌门明显增多，拟杆菌门/厚壁菌门比值显著增加[18]。这些研究证实，代谢性手术可导致患者术后发生肠道菌群失调。

1.2.3 肝肾移植手术俞美红等[19]研究发现，在大鼠动物模型中，肝移植术后24 h即存在明显的肠道菌群紊乱，表现为肠杆菌和肠球菌数量明显增加，乳酸杆菌和双歧杆菌数量下降。WU等[20]研究发现，肝移植患者术后双歧杆菌、粪杆菌属和乳酸杆菌等有益菌数量显著降低，肠杆菌、肠球菌等潜在致病菌数量显著增加，但这种肠道菌群的改变会随着术后时间延长逐渐恢复。李钢等[21]研究发现，肾移植患者手术前后肠道菌群发生明显改变，表现为总体肠道菌群的多样性下降，变形菌门如大肠埃希菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌等相对丰度显著升高，厚壁菌门相对丰度下降，多样性较术前呈下降趋势。以上研究说明，肝肾移植手术后患者的肠道菌群多样性明显降低。但目前关于其他移植类手术对肠道菌群影响的研究报道较少，有待进一步的研究。

1.3 麻醉因素目前已经发现，挥发性麻醉药物和阿片类药物的使用可对肠道菌群产生一定的影响。使用异氟醚麻醉4 h后，小鼠肠道细菌的多样性显著降低，包括厚壁菌门细菌数量明显减少[21-23]；研究发现，将马禁食12 h并暴露于挥发性麻醉药物异氟醚6 h后，其肠道菌群的中梭状芽孢杆菌和立克次体的丰度显著降低[24]。有研究证实，阿片类药物的免疫抑制作用与其影响肠道菌群有一定关系[25]。有研究发现，在小鼠盲肠直接注射绿脓杆菌的动物模型中，阿片类药物暴露可使肠道致病菌铜绿假单胞菌的毒力状态增强，导致脓毒症发生风险增加及与脓毒症相关的小鼠死亡率增加[26]。尽管麻醉药物对肠道菌群影响的研究多限于动物实验，但这些研究结果均提示围手术期某些麻醉药物的使用可能会影响患者的肠道菌群结构组成。

2 菌群失调与术后并发症

2.1 感染、脓毒症肠道菌群稳态、肠黏膜完整是维持正常肠道屏障功能的重要组成部分，也是抵御病原菌入侵的一道有力防线。肠道菌群紊乱后，双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌群数量的减少以及肠黏膜完整性的破坏均可以使肠道屏障功能受损，增加了肠道内细菌和内毒素移位的风险，如移位至血液中或者伤口处可导致手术部位感染或者脓毒血症甚至多器官功能衰竭。吴承堂等[15]研究发现，大肠癌术后患者肠道菌群结构发生明显改变，术后菌血症发生率明显增高；另有研究发现，早期在肠内营养中添加含乳酸菌的益生菌能够改善肠道菌群及肠道屏障功能，有效降低肝移植术后感染的发生[27]。因此，应重视围手术期肠道菌群失调的防治，以便降低术后患者发生感染和脓毒症的风险。

2.2 围手术期神经认知障碍研究发现，肠道和大脑可通过“肠-脑-轴”发生相互作用，肠道功能紊乱可引起中枢神经系统紊乱，如认知功能和(或)精神状态改变(抑郁、焦虑等)[28-29]。ZHANG等[30]通过腹部手术建立小鼠术后谵妄模型，结果发现，术后谵妄小鼠肠道菌群的多样性显著下降；同时该研究结果发现，伪无菌小鼠术后谵妄状态加重，将未出现术后谵妄的小鼠粪菌移植至伪无菌小鼠肠道内，伪无菌小鼠术后谵妄行为学得到显著改善，提示肠道菌群的变化与术后谵妄有着密切的联系。推测其机制可能是肠-脑轴通过激活中枢神经系统的小胶质细胞和巨噬细胞，促进神经炎症反应，导致术后认知功能障碍。有研究发现，肠道菌群紊乱与小肠调节性T细胞百分比减少和辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2比例失调有关[31]；另有研究发现，半乳糖低聚糖对大鼠术后认知功能障碍有一定的改善作用[32]。但未来针对改善肠道菌群的治疗措施是否可用于治疗术后神经认知障碍有待进一步研究。

2.3 吻合口瘘肠道菌群与许多消化道手术术后并发症相关，其中关于肠道菌群与术后吻合口瘘的研究相对较多。目前研究认为，肠道菌群失调在吻合口瘘的发生发展中起重要作用。VAN PRAAGH等[33]研究发现，肠道菌群的丰度降低会显著增加吻合口瘘的发生率，而增加菌群的丰度和密度，尤其是产丁酸盐的细菌，对肠管吻合口的愈合具有促进作用；REISS等[34]研究发现，粪肠球菌可以加速吻合口周围的胶原蛋白降解，并激活基质金属蛋白酶9，而基质金属蛋白酶9的激活与吻合口愈合不良有关；有学者从大鼠回盲部注射铜绿假单胞菌，并在肠道局部予以放射治疗，结果显示，铜绿假单胞菌在放射治疗局部聚集，细菌毒性增加，吻合口瘘发生率明显升高[35]。因此，对于胃肠道手术应注意术后菌群失调的防治，以便降低吻合口瘘的发生风险，促进患者术后康复。

3 结语与展望

综上所述，围手术期多种因素可引起肠道菌群失调，菌群失调与各种术后并发症有一定关系，因此，应通过减小围手术期的各种刺激、改善围手术期的干预措施、使用调节肠道菌群的治疗措施等手段，尽可能减少对肠道菌群的干扰，防止肠道菌群紊乱；围手术期一些因素可对肠道菌群产生深远的影响，但这些影响因素是否与患者的远期预后有关以及其相互关系如何仍值得继续探索。