糖尿病乳酸性酸中毒诊断与治疗新进展

刘家朋，黎 琳

(1.玉林市第一人民医院重症医学科，广西 玉林 537000；2.广西医科大学第六附属医院重症医学科，广西 玉林 537000)

乳酸性酸中毒(lactic acidosis，LA)是指血液中乳酸水平>5.0 mmol·L-1，且动脉血氢离子浓度指数(hydrogen ion concentration，pH)<7.35[1]。如患者既往有糖尿病病史，或首次入院符合糖尿病诊断标准[2]，临床表现为呕吐、恶心，血液中乳酸水平>5 mmol·L-1，动脉血pH<7.35，阴离子间隙>18 mmol·L-1，且能排除高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症等急性并发症，即可以诊断为糖尿病乳酸性酸中毒(diabetic lactic acidosis,DLA)[3]。DLA作为常见的糖尿病急性并发症之一，其发生率超过3/10万，且病死率超过50%[4]。糖尿病患者服用双胍类药物、酗酒、合并器官功能障碍者、发生感染等会极大地增加DLA的发病风险[5]。研究发现，DLA患者血液中乳酸水平越高，病死率越高[6-8]。DLA的发病机制较为复杂，目前亦无特效的治疗方案[9]。DLA的常规治疗手段主要包括吸氧、病因治疗、抗感染、补液、纠正酸中毒、保持水电解质平衡、改善脏器功能等[10]。本文着重对DLA的诊断与治疗新进展进行综述。

1 DLA的病因

DLA的诱因及危险因素主要包括血糖长期控制不佳、患者年龄偏大、使用双胍类降糖药、患者合并心肺肾疾病、感染等[11]。大多数DLA患者发病前会出现胃肠道的症状、胃肠道感染、血容量不足等诱因[12]。二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线药物，其虽然可以大大增加糖的无氧酵解速度，但肌肉和肝脏会大量摄取乳酸，同时糖异生作用受到抑制，从而诱发DLA[13]。糖尿病其他类型的急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性非酮症昏迷等均可能引起乳酸的堆积而诱发DLA[14]。另外，糖尿病患者的血糖控制不佳，血液中的糖化血红蛋白水平上升，血红蛋白携氧能力降低，局部组织缺氧，导致出现心肌梗死、脑血管意外、糖尿病肾病、低氧血症等并发症，这些并发症均是DLA的诱因[15]。

2 DLA的临床表现

LA大多在某些诱因或严重疾病基础上引起，具有起病急、进展快等特点，患者除原有疾病的临床表现外，还会表现出代谢性酸中毒的症状[16]；轻症患者会出现恶心、肌无力、头昏、食欲下降、嗜睡等症状[17]；中度和重度患者会出现呕吐、腹痛、头痛、严重疲劳、口唇发绀、潮式呼吸、意识障碍、脱水、血压和体温下降、瞳孔扩大、休克等症状[18]。根据组织是否缺氧可将LA分为2种类型：A型和B型。A型主要是由于组织中的氧浓度过低所致，常出现于危重症患者，如休克、贫血、心力衰竭、一氧化碳中毒等；B型则为机体产生过量乳酸造成组织缺氧，可分为3种亚型，其中恶性肿瘤、糖尿病、严重感染及肝、肾衰竭导致的LA为B1型，外界毒物或药物导致的LA为B2型，与糖代谢相关的某些酶系引起的先天性代谢疾病导致的LA为B3型；DLA大多属于B型，极少数合并心血管疾病或糖尿病后期患者会表现出A型或者混合型[19-20]。

3 DLA的诊断及鉴别诊断

血液中正常乳酸水平为0.4～1.4 mmol·L-1，当血液中乳酸水平为2.0～5.0 mmol·L-1时即可认定为高乳酸血症[21]。当血液中的乳酸水平>5 mmol·L-1、动脉血pH<7.35、二氧化碳结合力<10 mmol·L-1、阴离子间隙>18 mmol·L-1时既可诊断为DLA。严重的DLA患者血液中乳酸水平可达到20～40 mmol·L-1，血乳酸/丙酮酸比值超过30；血糖水平可能正常、偏低或升高，但绝大多数患者的血糖水平<13.9 mmol·L-1；血酮体水平正常或轻度增高，但大多数患者血酮体水平<0.85 mmol·L-1，尿酮体呈现弱阳性或阴性[22-24]。DLA需与高血糖高渗状态、糖尿病酮症酸中毒鉴别诊断。高血糖高渗状态患者的血糖水平明显升高(>33.3 mmol·L-1)，血气分析结果在正常范围内，血乳酸水平<5 mmol·L-1；而DLA患者通常血糖升高不明显，且乳酸水平>5 mmol·L-1[25]。糖尿病酮症酸中毒和DLA患者均会出现严重的脱水和代谢性酸中毒症状，但大多数糖尿病酮症酸中毒患者呼气中有酮味，在停止胰岛素等降糖药物治疗后血酮体、尿酮体和血糖会明显升高，且血液中乳酸水平<5 mmol·L-1；而DLA患者大多合并其他疾病，血糖仅轻度升高，尿酮体呈阴性，血液中乳酸水平>5 mmol·L-1，可以作为鉴别诊断的重点[26-27]。在实际临床工作中，若发现酮症酸中毒患者的尿酮体水平纠正后仍出现明显的代谢性酸中毒症状，需考虑患者是否出现DLA；而高血糖高渗状态患者尿酮体水平正常，碳酸氢盐水平<15 mmol·L-1时，亦要考虑DLA的可能[28-29]。

4 DLA的治疗

糖尿病患者发生DLA的病理机制十分复杂，目前，DLA最有效的治疗方法包括一般处理、控制血糖、补液抗休克、改善循环、控制感染、纠正酸中毒和内环境紊乱等[30]。

4.1 一般处理包括吸氧、监测患者24 h液体出入量、血气分析及血糖、电解质水平等。

4.2 补液抗休克DLA的治疗关键在于时机的选择。大多数患者入院时会出现不同程度的休克，因此，必须为患者补充血容量，进行液体复苏；此外，足够的热量、大量补液亦能够缓解患者的酸中毒情况，并通过利尿排酸，确保机体充足的组织灌注[31]。然而，当患者体内大量的乳酸堆积，氢离子会激活平滑肌细胞，关闭细胞膜表面的电压依赖性钙通道，细胞内的钙离子浓度快速降低，严重抑制心肌收缩，外周小动脉甚至无法对儿茶酚胺产生反应，在低血容量情况下，患者的血压快速下降，即使给予大量的血管活性药物亦无法改善循环，最终诱发多器官功能障碍综合征[32-33]。而及时补充血容量，增加组织灌注，维持微循环，可改善组织缺氧状态，减少乳酸生成，加速乳酸排泄。此外，采用胰岛素联合大剂量生理盐水进行液体扩容治疗对于DLA患者意义重大。在治疗过程中，当患者的血糖水平<13.9 mmol·L-1时给予胰岛素联合50 g·L-1葡萄糖静脉滴注，每日总静脉滴注量4～5 L[34]。同时，对于低灌注相关性DLA患者，优化全身血流可以逆转正在发生的组织灌注不足，且能改善患者的预后；反之，对于非低灌注相关性DLA患者，额外的复苏可能会导致体内液体过多，从而对患者造成二次损害。目前，DLA患者迅速恢复全身血流动力学参数的前提是不过度补液；如果体内的乳酸水平持续升高，考虑与自身器官灌注受损及微循环障碍等潜在的原因有关[35]。目前，临床常用3个敏感参数诊断DLA患者是否存在组织低灌注，即中心静脉氧饱和度、中心静脉-动脉血二氧化碳分压差和外周灌注(毛细血管再充盈时间、外周灌注指数、皮肤温度、皮肤花斑)[36]。有学者提出，将乳酸清除指标作为复苏成功的标志可改善DLA患者的临床终点，但乳酸清除指标与中心静脉血氧饱和度是否需要一致仍然存在争议[37]。单纯的乳酸水平变化无法准确地评估DLA患者的临床终点，但可以整合其他反映血流动力学稳定成功的临床表现后共同评估。

4.3 胰岛素治疗即使非糖尿病的LA患者，亦有医生主张给予葡萄糖联合胰岛素治疗，从而降低机体的糖无氧酵解，有利于清除血液中的乳酸。目前，临床主要采取连续性静脉泵入小剂量胰岛素(0.1 U·kg-1·h-1)， 然后根据指尖血糖水平适当调整胰岛素泵入速度[38]。当血糖水平<13.9 mmol·L-1时应采用胰岛素联合50 g·L-1葡萄糖静脉滴注，而是否补钾需要通过检测血钾水平而定[39]。近年来，随着国内外的糖尿病指南放宽了血糖控制目标，强调个体化血糖控制，极大地降低了盲目降低血糖引起的各种并发症[40-42]。

4.4 纠正酸中毒目前，DLA患者给予碳酸氢钠纠正酸中毒的时机仍存在争议，严重的酸中毒会导致呼吸衰竭和血流动力学不稳定，有医生建议血液pH<7.2的严重酸中度患者采用50 g·L-1碳酸氢钠溶液静脉滴注治疗，可降低血液H+浓度，但是无法降低血液中乳酸水平；相关研究显示，采用生理盐水和碳酸氢钠治疗重症LA，患者血液中的乳酸水平和血流动力学指标并未得到明显改善[43]。此外，部分患者使用碳酸氢盐后会加剧细胞内酸化程度，进一步引起心功能改变，降低血钙离子浓度[44]。有研究发现，在严重酸中毒影响血流动力学稳定时给予积极纠酸治疗能改善预后，但此观点仍缺乏大样本研究证实[45]。

4.5 去除诱因

4.5.1 控制感染DLA患者发病前大多伴有一定程度的肠道感染，提示肠道感染可能是DLA的诱因[46]。肠源性感染一旦发生，多数表现为重症感染，患者容易出现器官功能障碍。因此，DLA患者抗生素应用方面，提倡初始即“重拳出击”，待病原菌明确后实施“靶向治疗”。

4.5.2 停用双胍类药物研究显示，双胍类药物使用过量及合并肝、肾衰竭等患者发生DLA的概率接近9/10万[47]，这可能是由于双胍类药物可以干扰人体“氧化呼吸链”,促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生，然而早期的双胍类药物在起效的同时却无法代谢乳酸，从而导致人体内乳酸过度蓄积而发生DLA[48]。因此，临床仍应掌握双胍类等降糖药物的禁忌证，提高患者治疗依从性，降低DLA发生率。

4.6 血液净化治疗连续性肾脏替代治疗(conti-nuous renal replacement therapy,CRRT)是24 h连续性地清除体内水分及溶质的血液净化技术，该技术具有精确控制容量、稳定血流动力学、调控炎症等多种优势，特别适合血流动力学不稳定的患者。近年来，CRRT被广泛用于治疗DLA，其治疗DLA的优势包括[49]：(1)弥散清除，乳酸作为一种相对分子质量<90的小分子物质，容易通过血滤器，CRRT能够将血液中的乳酸清除；(2)碳酸盐透析液可以纠正酸中毒；(3)透析超滤能够将患者体内的多余水分排出，改善心功能，有利于营养支持、补液治疗。因此，血液透析、血液透析滤过、连续性静脉-静脉血液过滤(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)可以明确地用于治疗DLA。此外，CVVH不会对血流动力学及血氧分压产生影响，可迅速而平稳地降低患者血乳酸水平[50-51]。因此，对于符合适应证的DLA患者，建议早期常规治疗联合血液透析，以进一步提高患者的救治率，改善患者的预后。但有报道指出，DLA患者预后与血液中乳酸水平并无显著相关性，而与患者的脏器功能损伤程度相关[52]。因此，仍需要前瞻性的大样本病例对照研究进一步证实。

5 结语

糖尿病患者发生DLA的原因及病理生理机制十分复杂，病因治疗是DLA最根本的治疗方法，包括控制血糖、补液抗休克、改善循环、控制感染、纠正酸中毒、纠正内环境紊乱、CRRT等。值得注意的是，虽然近年来治疗DLA的方法越来越多，但是其只能够作为辅助治疗技术，只有积极寻找DLA的诱因，从源头入手，才是治疗DLA最好的手段。