白术的抗肿瘤作用及临床应用研究进展

2021-12-01李学军

新乡医学院学报 2021年8期

许飞，李学军

(1.安徽凤阳县人民医院中医科，安徽凤阳 233100；2.安徽中医药大学第二附属医院脾胃科，安徽合肥 230000)

中药白术是菊科植物白术(AtractylodesmacrocephalaKoidz)的干燥根茎，其味甘、苦，性温，归脾、胃二经，首载于《神农本草经》：“术气味甘温，无毒，治风寒湿痹，死肌，痉疸，止汗，除热，消食”，同时在历代典籍中也有白术相关记载，是我国临床常用的中药之一，具有益气健脾、利水燥湿、止汗等功效。现代研究显示，白术的主要成分是苍术酮、白术多糖(polysaccharide of atractylodes macrocephala,PAM)、白术内酯Ⅰ(atractylenolide I,AT-Ⅰ)、白术内酯Ⅱ(atractylenolide Ⅱ,AT-Ⅱ)、白术内酯Ⅲ(atractylenolide Ⅲ，AT-Ⅲ)等[1]，具有抗肿瘤[2]、抗炎[3]、免疫调节[4]、调节胃肠功能[5]等药理作用。随着现代科技的不断发展，白术有效成分的抗肿瘤作用被发现[6]。本文对白术的抗肿瘤作用机制、经方如参苓白术散、四君子汤、补中益气汤、归脾汤等的临床应用进行综述，以期为白术的临床应用和研究提供参考。

1 白术的抗肿瘤作用机制

1.1 抑制肿瘤细胞增殖细胞增殖是生物的重要生命特征之一。细胞周期与细胞增殖密切相关，正常情况下细胞周期受多种分子调控[7]，如细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)、细胞周期蛋白等。有研究发现，肿瘤细胞恶性增殖的重要原因之一是细胞周期的失调[8]。龙方懿等[9]研究发现，AT-Ⅰ呈时间、剂量依赖性地抑制卵巢癌SK-OV-3、OVCAR-3细胞的增殖，这与AT-Ⅰ调控磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)信号通路、下调CDK1的表达，从而使细胞周期阻滞于G2/M期有关。高小玲等[10]应用不同剂量的AT-Ⅰ、AT-Ⅱ、AT-Ⅲ干预小鼠结肠癌CT26细胞后发现，其可不同程度地抑制CT26细胞的增殖，其中以AT-Ⅱ 效果最佳。郭晨旭等[11]研究结果显示，AT-Ⅰ 呈剂量依耐性地抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，这与其下调Cyclin D1、CDK4蛋白表达，使细胞周期阻滞于G1期有关。朱超等[12]通过体外实验发现，白术可使胃癌细胞SGC-7901的侧群细胞周期停滞于G1/G0期的比例上升，抑制了侧群细胞的增殖。以上研究提示，白术有效成分可通过抑制肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用。

1.2 抑制肿瘤细胞侵袭和转移侵袭、转移是肿瘤细胞尤其是恶性肿瘤细胞的特征之一。肿瘤细胞往往在原发位置，通过降低与周围组织上皮细胞的黏附性，提高与间质来源细胞的黏附性，最后脱落，穿过基地膜，形成转移[13]，而这一过程的实现与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)等密切相关。朱云等[14]研究发现，PAM通过调控Wnt/β-catenin信号通路，使其下游的MMP-2表达下调，提示PAM可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制肝癌细胞的体外转移。刘志强等[15]研究发现，AT-Ⅰ能抑制肺癌A549细胞的侵袭、转移，其机制可能与AT-Ⅰ下调LR4及MyD88蛋白表达有关。王郁金等[16]研究发现，不同剂量的白术挥发油对建模小鼠H22的肝癌细胞经血液转移均有抑制作用，这与白术挥发油降低血清中MMP-9水平有一定的关系。以上研究提示，白术有效成分可通过抑制肿瘤细胞侵袭和转移发挥抗肿瘤作用。

1.3 诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种形式，其主要作用是消除体内不需要或异常的细胞，属于基本生物学过程。肿瘤疾病的产生与凋亡的失控即凋亡的抑制基因和活化基因失衡有关[17]。有研究发现，AT-Ⅲ能够促进结肠癌HCT-116细胞的凋亡，其机制可能是AT-Ⅲ抑制了Bax/Bcl-2信号通路，使Bax、caspase-9以及cleaved caspase-3等的表达上调，Bcl-2的表达下调[18]。李小芳等[19]将胃癌细胞SGC-7901移植于裸鼠右侧腋窝皮下建立移植瘤模型，以探究AT-Ⅰ对胃癌SGC-7901细胞的裸鼠移植瘤生长的影响，并测定Bax、Bcl-2、cleaved caspase-3以及p53等蛋白表达情况，结果显示，移植瘤体积明显缩小，Bax、cleaved caspase-3以及p53等蛋白的表达上调，Bcl-2蛋白表达下调，并呈剂量依赖性，提示AT-Ⅰ可剂量依赖性地诱导SGC-7901细胞凋亡。LIU等[20]研究发现，AT-Ⅰ通过介导线粒体途径，诱导肺癌A549、HCC827细胞的凋亡。郭晨旭等[21]采用细胞计数试剂盒-8法证明，白术对胃癌细胞SGC-7901的增殖有显著抑制作用，同时，Western blot检测结果显示白术可下调Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达，从而诱导SGC-7901细胞的凋亡，发挥抗肿瘤作用。以上研究提示，白术有效成分可通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。

1.4 抑制血管生成新生血管的形成是肿瘤细胞增殖、转移的基础，抑制肿瘤血管的形成已经成为临床治疗肿瘤的重要方法之一。潘利文等[22]通过体内外研究证明，AT-Ⅰ除能抑制黑色素瘤A875细胞增殖，促进其凋亡外，同时还能抑制肿瘤血管的形成。汪雯[23]研究结果显示，AT-Ⅰ呈剂量依赖性地抑制卵巢癌细胞分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)，而抑制VEGF分泌的关键在于Toll样受体4 (toll-like receptors4， TLR4)/髓样分化蛋白88+(myeloid differential protein-88+，MyD88+)，有效抑制TLR4/MyD88+可抑制VEGF的产生，最终达到抑制血管新生的目的。以上研究提示，白术有效成分可通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用。

1.5 调节机体免疫功能《素问·刺法论》有云:“正气存内,邪不可干”，肿瘤的产生与自身的免疫功能密切相关,白术可通过调节免疫功能、增强机体的免疫力抑制肿瘤组织的生长。有研究发现，白术提取物AT-Ⅰ、PAM等具有提高机体免疫力的作用[24]。银瑞等[25]研究发现，PAM呈剂量依赖性地抑制肺癌大鼠的细胞增殖，并诱导其凋亡，这与PAM通过增加大鼠免疫器官脾、胸腺的重量，提高血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig) G、IgA、IgM等免疫球蛋白以及CD4+和CD4+/CD8+等水平，进而提高免疫功能有关，最终达到抗肿瘤的效果。冯子芳等[26]研究发现，PAM可抑制结肠癌细胞HT-29移植瘤模型小鼠瘤体的生长，这与PAM促进移植瘤组织中自然杀伤细胞、T细胞如CD8+细胞和CD4+细胞等激活有关，提示PAM可能通过调控机体免疫系统发挥抗肿瘤作用。赵晶晶[27]发现，AT-Ⅰ可呈时间依赖性地下调卵巢癌SKOV-3、A2780细胞内程序性死亡受体-1的配体、色氨酸2,3-双加氧酶mRNA表达，进而抑制SKOV-3、A2780细胞的免疫逃逸。袁梦云等[28]将AT-Ⅱ作用于巨噬细胞、人胃癌细胞SGC-7901共同培养的环境中，结果发现AT-Ⅱ通过抑制巨噬细胞内的PI3K的磷酸化，使SGC-7901细胞向M1型极化，并抑制细胞的增殖、迁移，这表明AT-Ⅱ可通过调节肿瘤微环境的免疫系统发挥抗肿瘤作用。

2 白术抗肿瘤作用的临床应用

治疗恶性肿瘤的方剂中，补益类中药中白术的应用较多[29]。包含白术的传统经方在抗肿瘤领域中疗效显著，备受广大医生和患者推崇，下面予以举例论述。

2.1 参苓白术散参苓白术散来源于宋朝《太平惠民和剂局方》，本方由人参、茯苓、白术、白扁豆、莲子肉、山药、砂仁、薏苡仁、桔梗、甘草等组成(方中白术为君药，健运脾气以助湿邪的运化)，主治脾虚湿盛证，具有健脾益气，止泻渗湿之效。现代药理学研究显示，参苓白术散的抗肿瘤作用与其增强免疫、抑制肿瘤细胞生长有关[30]。张俊杰等[31]将收治的结直肠癌术后患者根据治疗方法不同随机分为治疗组、对照组，对照组患者采用mFOLFOX6化学治疗方案，治疗组患者在对照组治疗的基础上加服参苓白术散，疗程结束后发现治疗组患者的总有效率高于对照组；治疗组患者的CD3+、CD4+细胞百分比显著高于对照组，说明参苓白术散除了增强化学治疗疗效外，还可改善患者免疫功能，降低因化学治疗带来的毒副作用。张斌[32]将100例中晚期胃癌患者随机分为观察组、对照组，每组50例，其中对照组患者仅予以单纯化学治疗(伊立替康+雷替曲塞),观察组患者在对照组治疗的基础上加服方剂参苓白术散，结果发现，观察组患者在症状改善、生存率的提高、生物化学指标如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及CD4+/CD8+水平的优化等方面优于对照组，说明参苓白术散抗肿瘤作用的发挥与免疫水平的改善密不可分。李华等[33]将方剂参苓白术散运用于胃癌术后化学治疗患者发现，其可明显改善患者因化学治疗带来的消化道症状如恶心、呕吐及腹泻等，说明参苓白术散在改善肿瘤术后化学治疗带来的胃肠道不良反应方面具有一定的优势。

2.2 四君子汤四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，该方主要由人参、白术、茯苓、炙甘草等组成(方中白术为臣药，增强君药人参健脾益气的同时也提高佐药茯苓除湿的作用)，具有健脾益气之效，乃补气基础方，主治中焦脾胃气虚证。现代药理研究显示，四君子汤具有一定的抗肿瘤作用[34]。李月红[35]将收治的110例胃癌术后的患者随机分为对照组和研究组，每组55例，对照组患者仅予以肠内营养治疗，研究组患者在对照组治疗的基础上加服四君子汤，疗程结束后发现，研究组患者的IgA、IgG和CD4+水平较对照组升高幅度大，这在一定程度上预防了患者术后免疫功能低下的问题，促进患者术后康复，提示四君子汤可通过提高机体免疫功能达到抗肿瘤的目的。张卓云[36]发现，四君子汤可增强直肠癌患者FOLFOX-7化学治疗方案的临床疗效，同时还能促进患者肠胃功能的恢复。李杏英等[37]将收治的84例老年肝癌患者随机分为对照组和观察组，对照组患者仅予以放射治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上加服黄芪四君子汤，结果发现，观察组患者的总有效率及CD3+、CD4+值显著高于对照组，CD8+、丙氨酶转氨酶、谷氨酰转移酶水平显著低于对照组；说明黄芪四君子汤可增强放射治疗的抗肿瘤效果，改善肝癌患者肝功能的同时也可增强免疫功能。

2.3 补中益气汤补中益气汤来源于东垣所著《脾胃论》，主要由黄芪、炙甘草、人参、升麻、当归、橘皮、柴胡、白术等组成(方中白术为臣药，有助君药黄芪益气之功效)，具有益气补中，举陷升阳之功效，主治中焦气虚、气虚下陷、气虚发热等证。现代药理学研究发现，补中益气汤通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用[38]。有临床研究显示，晚期胃癌患者运用补中益气汤联合卡培他滨及奥沙利铂，可增强疗效，降低因化学治疗产生的不良反应[39]。吴晓泉等[40]研究发现，补中益气汤可通过降低非小细胞肺癌患者血清中VEGF和转化生长因子-α水平，抑制肿瘤细胞增殖和转移，增强免疫功能，从而增强化学治疗药物对非小细胞肺癌的治疗效果。

2.4 归脾汤归脾汤来源于南宋《重订严氏济生方》，主要由白术、黄芪、茯神、龙眼肉、酸枣仁、人参、木香、当归、远志、炙甘草等组成(方中白术为君药，健脾益气以生血、统血)，具有健脾益气，补血养心的功效，主治心脾气血两虚、脾不统血等证。有研究显示，归脾汤常用于治疗肿瘤性疾病尤其是肿瘤术后体质虚弱的患者[41]。卢晓渟[42]通过临床研究发现，归脾汤可降低乳腺癌患者术后化学治疗带来的骨髓抑制，促进白细胞水平的恢复，为患者的后续化学治疗提供可能。曾文等[43]通过临床研究发现，对于膀胱肿瘤局部切除术后的患者运用归脾汤可有效提高生存期，降低肿瘤复发的风险。