小剂量托伐普坦对高龄难治性心力衰竭患者的疗效及安全性观察

陈军张自秀沈瑞丽林嘉文张书富

上海市杨浦区中医医院，上海 200090)

难治性心力衰竭指患者在经过卧床休息、控制饮食及合理用药后，并祛除感染，风湿活动，可以手术的心脏结构病变等可逆诱因或原因，症状仍无法缓解或持续加重的心力衰竭，心功能(NYHA分级)多在3级以上，大多有严重的液体潴留，伴或不伴低灌注[1]。高龄老人根据2006年WHO的定义为大于80岁以上的人群。大剂量利尿剂是难治性心衰的主要治疗药物之一。但高龄老人且常合并肾功能减退，大剂量利尿药会加重肾功能损害，电解质紊乱或神经激素激活等情况，进而出现利尿剂抵抗[2]，所以高龄老人难治性心力衰竭比例高，治疗困难。托伐普坦通过抑制抗利尿激素(ADH)与V2受结合，抑制集合管对水的重吸收，发挥利尿作用，其独特的利尿机制对肾功能影响小[3]。本研究将其纳入高龄老人的难治性心力衰竭治疗中，探索其有效剂量，疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年6月至2020年6月我院收治的年龄在80岁以上的心力衰竭患者66例，随机分为对照组与研究组，各33例。对照组男18例，女15例；年龄80～92岁，平均(85.41±3.05)岁。研究组男17例，女16例；年龄80～91岁，平均(85.45±3.36)岁。纳入标准：符合难治性心衰诊断标准；出现液体潴留，均无低灌注状态；知情本文相关研究。排除标准：有感染、贫血、甲亢等诱因；有手术指征的结构性心脏病；急性心梗需要行血运重建。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组：利尿剂静脉使用托拉塞米量60～100 mg，同时规范使用了B受体阻滞剂，醛固酮受体拮抗剂，ACEI或ARB，收缩压大于100 mmhg的患者，均静脉使用了单硝酸异山梨酯。研究组：在对照组的治疗基础上口服托伐普坦(浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115)，初始剂量为7.5 mg/d，服药24 h后根据患者耐受，将剂量增加到15 mg/d，用药期间需要检测好患者血容量与电解质，治疗周期为7 d。

1.3观察指标 比较两组治疗前后日均尿量；两组患者血流动力参数包括心脏指数(CI)、射血分数(EF)、E峰与A峰(E/A)[4]；肾功能指标包括BUN、SCr，计算肾小球滤过率；BNP指标[5]；血钠正常值137～147 mmol/L。

2 结 果

2.1两组治疗前后日均尿量比较 对照组日均尿量治疗前(516.27±57.13)mL、治疗后(885.7±58.75)mL，研究组日均尿量治疗前(501.73±55.14)mL、治疗后(1478.52±56.95)mL。治疗后，两组日均尿量均增加(P<0.05)，且研究组较对照组增加明显(P<0.05)。

2.2两组血流动力参数比较 治疗后，研究组血流动力参数各项指标均较治疗前改善，且优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血流动力参数比较

2.3两组肾功能比较 治疗后，研究组肾功能改善，优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后两组患者肾功能比较

2.4两组BNP水平比较 治疗前对照组(561.34±58.62)μg/L，研究组(546.39±60.32)μg/L；治疗后对照组(555.88±56.74)μg/L，研究组(298.64±49.66)μg/L。治疗后研究组BNP水平低于对照组(P<0.05)。

2.5两组血钠水平比较 治疗前对照组(139.79±3.93)mmol/L，研究组(139.4±4.25)mmol/L；治疗后对照组(139.4±4.75)mmol/L，研究组(140.37±3.79)mmol/L。两组治疗前后血钠水平差异无统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

难治性心力衰竭主要问题之一是利尿剂抵抗造成顽固性液体潴留。利尿剂抵抗的原因可能有顽固性心衰病程较长，多长期使用袢利尿剂，远曲小管细胞出现代偿性增大，降低了利尿反应；激活的RASS系统促进醛固酮分泌，增加肾脏对水和钠的重吸收；心排量下降及激活的RASS和交感神经系统，进一步减少肾血流量，加重肾功能损害。

目前研究[6]表明，抗利尿激素(ADH)参与心衰的发生及发展，心衰可导致静脉压力增高，降低了心房牵张受体的敏感性，抗利尿激素代偿性分泌增多，肾脏集合管V2受体结合激活水通道蛋白，使游离水通过内膜孔道进入细胞，加强集合管对自由水重吸收，减少游离水清除，致水潴留。新型利尿剂——托伐普坦，是一种口服的精氨酸加压素V2受体拮抗剂，通过阻滞血管加压素和集合管V2受体结合，使水通道蛋白-2不能移动到细胞膜表面，阻断AVP的作用, 达到利尿效果[7]。

本文结果显示，与单纯使用大剂量袢利尿剂方案相比，研究组的患者加用7.5～15 mg托伐普坦治疗7 d后，日均尿量显著增高，BNP明显下降，血流动力学参数改善，证实了小剂量的托伐普坦可增强利尿作用，减轻水潴留，降低心脏的容量负荷，改善顽固性心衰的症状。结果还显示，加用托伐普坦治疗后血肌酐水平下降，GFR增加，提示该药物对肾功能不仅无不良影响，更有改善作用。这是因为托伐普坦对神经激素，RASS系统无影响，所以不损伤肾功能；心功能改善后，心排量增高，肾血流量增加，肾功能得以改善；避免袢利尿剂的加量，减少大剂量利尿剂对肾功能的损害。但需注意的是，有研究[8]表明，血清肌酐浓度>2.5 mg/dl时，该药物的药效会减弱。托伐普坦的作用机理是排水不排钠，所以可引起血钠增高，在托伐普坦的SALT-1和SALT-2研究[9]中，予正常容量性或高容量性低钠血症患者口服托伐普坦或口服安慰剂治疗30 d，托伐普坦从第4 天起显著增加血钠浓度，使用过程中需要监测血钠水平。本文结果显示，在观察周期内未发现有血钠水平的变化，考虑与药物应用剂量较小，观察周期短有关联。低剂量托伐普坦联合袢利尿剂可取得中大剂量托伐普坦单药相近的作用，且高钠血症的不良反应小。这与国外研究者采用低剂量托伐普坦治疗心力衰竭的临床效果相似[10]。

综上所述，在高龄顽固性心衰患者中，加用小剂量的托伐普坦，即可以拮抗利尿剂抵抗，发挥很强的利尿作用，减轻容量负荷，改善心功能。同时保护肾功能，可减少肾功能的恶化。并且对血钠影响小，高钠血症发生率低。值得临床应用。但是高龄顽固性心衰患者，需要长期治疗，本研究局限性是观察期短，缺乏长期使用的维持剂量，疗效及安全性评价，需要开展进一步的临床观察研究。