伴实性或微乳头成分IA期肺腺癌的预后分析

陈城，张斌杰

肺癌是目前全世界癌症相关死亡的主要原因之一，肺腺癌是其最常见的组织学类型，具有很高的异质性[1]。根据国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸学会在2011年提出的新分类，浸润性腺癌根据其主要病理类型分为附壁型、乳头型、腺泡型、微乳头型及实性型5种亚型[2]。大量研究已经证实，这5种病理亚型患者的预后存在差异，其中附壁为主型患者预后最好，腺泡为主型和乳头为主型次之，实性为主型和微乳头为主型的患者预后最差[3-6]。另外，越来越多的研究提出，即使少量的实性成分或者微乳头成分亦会对预后造成不良影响[7-10]。因此，中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）建议微乳头成分和实体型成分即使未达5%也应单独列出[11]。但是，肺腺癌常表现为多个亚型混合存在[1-2]，这意味着一部分患者可能同时具有实性成分和微乳头成分。考虑到实性成分和微乳头成分对预后均有不良影响，在分析实性成分或微乳头成分对预后的影响时，需要同时把存在这两种成分的患者排除，不然，单独针对某一种成分的预后分析很可能因为另一种成分的干扰而不够精确。但国内外现有的绝大多数研究并没有很好的解决这一个问题。另外，由于存在实性成分或微乳头成分的患者容易出现胸膜侵犯[12]和淋巴结转移[6,13]，既往的研究对象多为进展期肺腺癌患者，针对存在实性成分或微乳头成分的IA期肺腺癌患者的研究较少。本研究将IA期肺腺癌患者根据有无实性成分或微乳头成分分为4组：无实性成分或微乳头成分、有实性成分无微乳头成分、无实性成分有微乳头成分及同时具有实性成分和微乳头成分，旨在更精确的分析实性成分和微乳头成分对肺腺癌预后的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年1月至2018年12月在浙江省舟山医院胸外科行手术治疗并具有完整术后随访资料的IA期浸润性肺腺癌患者的临床资料，在排除了原位腺癌、微浸润腺癌、既往有恶性肿瘤病史、术前接受过新辅助放/化疗的患者后，共814患者纳入最后的回顾性分析。本研究经本院伦理委员会批准（2018-163）。

1.2 方法 术后标本经甲醛固定，脱水，石蜡包埋保存，切片HE染色。由两名病理医师独立阅片分析，当结果出现分歧时，由这两名医师一起讨论后决定最终结果。参照2015年版WHO肺肿瘤组织学分型标准，各亚型按比例从高至低依次列出，各型成分所占比例以5%为增量。对于≥1%、＜5%的实性成分或微乳头成分，其所占比例以1%为增量。本研究将实性成分或微乳头成分比例≥1%，定义为阳性。根据上述标准将患者分为4组：无实性成分或微乳头成分组（S－M－）、有实性成分无微乳头成分组（S+M－）、无实性成分有微乳头成分组（S－M+）及同时具有实性成分和微乳头成分组（S+M+）。

1.3 随访 所有患者术后第1年每3个月随访1次，之后每6个月随访1次。每次随访内容包括：体格检查、血液检查、胸部CT和腹部B超检查，头颅CT或磁共振每年一次，骨扫描或PET检查根据临床具体情况必要时进行。根据检查结果综合判断是否存在复发转移，必要时通过活检获取病理或密切随访[14]确认。

1.4 统计方法 应用R软件（版本4.0.3）的“survival”和“cmprsk”软件包进行统计分析，计数资料采用率表示，采用2检验或Fisher确切概率法；通过竞争风险模型估算肿瘤累积复发率（CIR），将复发以外的原因导致的死亡作为竞争风险事件；单因素分析采用Gray检验[15]，多因素分析采用Fine-Gray模型[16]。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间临床病理特征比较 814例IA期浸润性腺癌中，S－M－组640例，S－M+组81例，S+M－组79例，S+M+组14例。4组年龄、性别、吸烟情况、肿瘤大小、CEA高低、有无脉管侵犯及手术方式差异均有统计学意义（均P＜0.05）。S－M－组较其他组年龄更小，肿瘤直径更小，CEA≥5 ng/mL的比例更低，脉管侵犯更少，肺局部切除的手术方式更多。S－M+组、S+M－组和S+M+组年龄、性别及吸烟情况差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 4组临床病理特征比较 例（%）

2.2 生存分析 随访截止到2021年3月，814例患者中57例出现不同部位的复发转移，13例发生非肺癌复发转移导致的死亡，中位随访时间31个月。S－M－组5年CIR：5.3%，S－M+组5年CIR：23.4%，S+M－组5年CIR：38.5%，S+M+组5年CIR：51.6%，4组5年CIR差异有统计学意义（P＜0.001），见封二彩图5。S－M－组较其他3组有更低的5年CIR（均P＜0.001）。与S－M+组比较，S+M－组和S+M+组具有更高的CIR（P＜0.005）。S+M－组和S+M+组5年CIR差异无统计学意义（P=0.207）。另外，性别（女，5年CIR：8.6%vs男，5年CIR：14.7%）、吸烟情况（有，5年CIR：17.2%vs无，5年CIR：9.0%）、CEA水平（＞5ng/ml，5年CIR：33.0%vs≤5 ng/ml，5年CIR：8.5%）、肿瘤大小（＞1.5 cm，5年CIR：17.4%vs≤1.5 cm，5年CIR：5.8%）的CIR差异均有统计学意义（均P＜0.005）。

多因素分析显示高CEA水平是肺腺癌复发转移的独立影响因素，以S－M－为参照，S－M+组HR：3.271，95%CI：1.445～7.40，P=0.004；S+M－组HR：7.880，95%CI：3.972～15.63，P＜0.001；S+M+组HR：13.702，95%CI：4.458～42.11，P＜0.001。以S－M+为参照，S+M－组HR：2.409，95%CI：1.013～5.730，P=0.047；S+M+组HR：4.189，95%CI：1.209～14.517，P=0.024。见表2。

表2 IA期肺腺癌累计复发率的多因素分析

进一步分析了实性成分和微乳头成分比例对复发转移的影响，S+M－组和S－M+组根据比例划分亚组（1%～5%、5%～30%、≥30%），因S－M+组中微乳头成分≥30%只有3例患者，故将其并入5%～30%组。S+M－各亚组之间及S－M+各亚组之间的CIR差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见封二彩图6。

3 讨论

随着CT筛查的普及和诊断技术的进步，越来越多的肺腺癌在早期得到有效诊治。虽然早期肺腺癌中的原位腺癌、微浸润腺癌、附壁生长为主的浸润性腺癌根治术后预后良好[14]，但早期肺腺癌根治术后总体的预后仍差强人意，15%～30%的I期肺腺癌术后会发生复发转移[17]。越来越多的研究指出，即使少量的实性成分和微乳头成分也是肺腺癌预后的危险因素[7-10]，但具体多少实性成分和微乳头成分会对预后产生影响目前尚无统一的定义[4,9,18]。

本研究以1%作为实性成分或微乳头成分存在与否的临界点，814例IA期肺腺癌中，有实性成分无微乳头成分81例，有微乳头成分无实性成分79例，同时具有实性成分和微乳头成分14例。这意味着在具有实性成分或微乳头成分的患者中，同时存在实性成分和微乳头成分的患者并非罕见。如果这部分患者不加以区分，单独针对实性成分或微乳头成分的预后分析很可能不够精确。本研究发现，在将同时存在实性成分和微乳头成分的患者单独成组后，只有实性成分、只有微乳头成分以及同时存在实性成分和微乳头成分的患者的累计复发率明显高于无实性成分和微乳头成分的患者。更为重要的是，本研究发现只具有实性成分患者的累计复发率和同时具有实性成分和微乳头成分患者的累计复发率比只具有微乳头成分患者的累计复发率更高，而只具有实性成分的患者的累计复发率和同时具有实性成分和微乳头成分的患者的累计复发率无明显差异。进一步多因素分析显示，这些差异的显著性依然存在。本研究提示实性成分可能比微乳头成分更具有侵袭性。当然，考虑到人群的异质性，这一点需要大样本多中心的进一步研究来证实。

实性成分和微乳头成分的比例和预后的关系存在争议。一些文献报道了实性成分或者微乳头成分的比例越高，预后越差[19-20]。也有文献指出，实性成分和微乳头成分比例不会对预后产生影响[6-7]。本研究结果显示实性成分和微乳头成分存在与否才是影响预后的关键因素，而其比例的多少与预后无显著相关性。因此，临床工作中判断患者是否存在实性成分或微乳头成分比详细计算其比例更有意义。

本研究存在一些不足：（1）本研究是单中心的回顾性研究，可能存在选择偏倚；（2）一些患者的随访时间较短，可能会影响预后分析；（3）一部分患者的复发转移并未经病理证实，因此理论上存在假阳性的可能。