NF155 抗体阳性介导的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的临床特点分析

冯美娜，杜远敏，许 康

（武汉市长江航运总医院脑科医院神经内科，湖北 武汉 430015）

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一类免疫介导的周围神经病，临床症状表现多种多样，有常见的经典型，如四肢运动、感觉均对称受累，还有非经典型，如纯感觉、纯运动、远端获得性脱髓鞘性多发性神经病（distal acquired demyelinating symmetric neuropathy，DADS）、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病及局灶性周围神经病。目前，该类疾病的发病机制尚不完全清楚且缺乏特异性的检测手段，故CIDP 在诊断和鉴别诊断方面存在一定困难。近年来通过对抗神经束蛋白155 IgG4 （anti-neurofascin 155 IgG4，NFl55 IgG4）抗体研究的深入，发现NF155 抗体可能成为CIDP 诊断的血清标志物。本文就NF155 抗体概述及NF155 抗体阳性的CIDP 的流行病学、临床表现、诊断、治疗及预后作一综述。

1 NF155 抗体概述

神经束蛋白（neurofascin，NF）属于免疫球蛋白超家族，有NF155 和NF186 两种亚型。NF155 是位于郎飞结旁区髓鞘的襻结构上的细胞黏附分子，是黏附因子L1 家族的一员，与位于轴膜上的接触蛋白-1（contactin-1）及接触蛋白相关蛋白-1（CASPR-1）共同组成“横带”结构，将髓襻与轴膜紧密结合，阻止结区电流向结旁区传导，是完成跳跃式神经传导的结构基础，正常情况下，位于髓鞘端的NF155 可促进神经冲动的传递；NF186 位于郎飞结和轴突起始段，抑制细胞黏附和轴突增生，两者在神经发育及维持胶质细胞和轴索结构稳定的过程中发挥重要作用。研究发现[1，2]，抗NF155 抗体与CIDP 致病性相关，并多以IgG4 抗体亚型为主。神经病检电镜观察发现[3，4]，NFl55 IgG4 抗体阳性患者周围神经髓襻与轴膜分开，横带结构消失，造成继发性轴索损害。Manso C 等[5]给kwis 小鼠鞘注抗体阳性患者的血清可造成小鼠临床退化、复合运动电位波幅下降及结旁区的CASPR-1/Contacting-1/NF155 复合物缺失，考虑原因为抗NF155 的抗体通过阻止结旁区核心结构CASPR-1/Contacting-1/NF155 复合物的形成，进而抑制髓鞘形成[6，7]。另有研究发现[8]，在小鼠中选择性敲除NF155 神经束素后出现严重的脱髓鞘性神经病变及浦肯野神经元的传导速度急剧下降和退行性改变，小鼠会出现明显的震颤和共济失调表现，表明抗NF155 抗体可能具有致病性，NF 可能是自身抗体介导轴索损害的靶抗原。

2 流行病学特点

据报道[1]，大约10%的CIDP 患者会出现针对神经束素、接触蛋白1 或接触蛋白相关蛋白1（Caspr）的自身抗体，这些统称为血清阳性。抗NF155 抗体阳性的CIDP 患者已经有不少相关报道，研究发现[9]，该病与HLA-DRB1*15 密切相关，阳性率为4%～18%，高于其他抗体。抗NF155 抗体阳性的CIDP 患者平均起病年龄为31～42 岁，发病呈年轻化趋势，男女发病率相当，目前未见有明显性别选择性。此外在GBS 中，针对NF155、NF186 和Caspr 的抗体可能很少被检测到（＜1%），这表明其在该疾病中作为生物标志物的用途有限。相反，在GBS 患者中检测这些抗体可能是急性发作CIDP 发展的一个标志。

3 临床表现

NF155 IgG4 抗体阳性CIDP 具有高度的临床特异性，是CIDP 的一类亚型。抗NF155 IgG4 抗体阳性CIDP 可呈急性或亚急性起病，主要临床特征是DADS、感觉共济失调和3～6.6 Hz 的低频位置性震颤，部分患者有足下垂表现，多以远端无力麻木为主，尤其是下肢远端，大约60%患者诉行走不稳或站立不稳，与肌无力程度不吻合时，提示存在深感觉障碍造成的感觉性共济失调。NF155 抗体阳性CIDP患者另一突出特点是肢体远端姿势性或意向性震颤，常表现为低频率、高振幅的粗大震颤，严重者震颤可致残，研究发现[2]，抗NF155 IgG4 抗体可与小脑的浦肯野纤维及颗粒层结合，这可能是诱发震颤的发病机制。面部感觉障碍在一些抗NF155 抗体的患者中也有报道[10]，有研究显示[11]，患者颅神经增厚，可表现出面部感觉症状。此外，有小脑共济失调、构音障碍和眼球震颤等临床表现。

此外，一些合并有中枢神经系统（central nervous system，CNS）和周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）炎症的患者中NF155 抗体阳性，这部分患者被称为中枢性和外周性脱髓鞘（combined central and peripheral demyelination，CCPD）患者；然而，这一发现的临床相关性目前还不清楚。Kawamura N 等[12]研究发现，7例CCPD 患者中有5例抗NF155 抗体阳性，且抗NF155 阳性的CCPD 患者大多具有典型的MS 和CIDP 表现，然而4/5 的患者寡克隆条带呈阴性，大多数患者对皮质激素的反应仅部分有效。Ogata H 等[13]研究也发现，11例CCPD 患者中有5例抗NF155 抗体阳性，但是关于该类患者的临床特征信息并未提及。Devaux JJ 等[14]对38例抗NF155 抗体阳性的CIDP 患者是否存在中枢神经系统脱髓鞘进行调查，结果发现有3例中枢脱髓鞘的影像表现，而抗体阴性的CIDP 患者则没有，表明抗NF155 IgG 阳性有助于预测CIDP 患者是否累及中枢神经系统。

4 实验室检查

抗NF155 IgG4 抗体阳性的CIDP 患者其脑脊液检查细胞数多正常或轻度升高，蛋白质明显升高，甚至可达5 g/L 以上，明显高于抗NF155 IgG4 抗体阴性CIDP 患者，有细胞-蛋白分离现象，糖、氯化物均未见异常。脊神经根成像检查也可见臂丛和腰骶丛神经根明显增粗，这可能与脑脊液蛋白的显著升高及神经根处血神经屏障薄弱有关，有研究认为[10]，神经根的增粗程度与病程长短及疾病的严重程度有一定相关性。神经电生理方面，远端和f 波潜伏期明显延长，运动和感觉神经均有严重受累，其中感觉神经受累更重，髓鞘受损明显，同时伴有轴索损害，与NF155 定位在髓鞘上又与轴索关系紧密有关；下肢运动传导损害明显重于上肢，与临床症状以下肢为主相吻合。感觉神经传导中，SNAP 波幅引出率低，上肢的感觉传导异常重于下肢[2]。神经活检可见髓鞘缺失及束膜下水肿，无炎细胞浸润、洋葱球样或血管炎改变[15]。

5 临床治疗

在2019 年发布的中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南中首选糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白（IVIG，纯运动型CIDP 首选IVIG），如两者均无效，可考虑血浆置换（或双膜法血液过滤），但特别指出NF155 抗体相关CIDP 患者首选血浆置换，也可考虑使用糖皮质激素治疗[16]。研究表明[17-20]，抗NF155 IgG 阳性的CIDP 患者中IVIG 治疗的有效性比例小于35%，而激素或血浆交换治疗的有效性在IVIG 耐药患者中更有利。Kadoya M 等[18]研究表明，11例抗NF155 IgG 阳性患者中仅3例对IVIG 有效，而血清阴性组46例患者中有42例有效。Devaux JJ 等[14]研究发现，29例患者给予激素冲击治疗后15例有效，23例患者采用IVIG 治疗后仅5例有效，这可能是因为与其他亚型不同，IgG4 无法激活补体，因其无法结合第1 个补体级联成分C1q，且较少与免疫球蛋白的Fc 受体（Fc receptor，Fc-R）区域结合[1]，因此抗体阳性患者对通过封闭Fc-R 机制起治疗作用的IVIG 反应较差。Querol L 等[17]研究表明，4例抗NF155 IgG 阳性的CIDP 患者给予激素冲击治疗后1例有效，4例患者给予IVIG 治疗后结果均无效，2例采用血浆置换治疗后均显示有效；Burnor E 等[20]研究显示，3例抗NF155 IgG 阳性的CIDP 患者给予激素冲击治疗后1例有效，4例患者给予IVIG 治疗后仅1例有效，4例采用血浆置换治疗后3例有效，提示抗NF155 IgG 阳性的CIDP 患者对血浆置换效果要优于激素治疗。如出现一线治疗无效、激素依赖、激素无法耐受等情况，可选用或加用免疫抑制剂治疗[16]。研究表明[21]，4例血清阳性的CIDP 患者经激素和IVIG 治疗失败后，采用利妥昔单抗治疗后抗体水平下降，其中3 名患者对治疗有反应，提示利妥昔单抗对NF155 抗体阳性的CIDP 效果显著。Jiao L 等[22]对CIDP 患者予以100 mg 利妥昔单抗治疗，结果显示治疗后1、3、6 个月患者临床功能评分、震颤评分均较治疗前改善，淋巴细胞中CD19+CD27+、CD19+CD38+和CD138 下降，提示低剂量利妥昔单抗可显著改善具有抗NF155 抗体的CIDP 患者的病情严重程度和致残性震颤。但因目前研究样本例数有限，未来需大样本、多中心研究进步证实利妥昔单抗治疗的有效性。

6 总结

抗NF155 IgG4 抗体是近年来发现的CIDP 特征性生物标记物之一，该类型抗体阳性的CIDP 是一种免疫介导的周围神经病，少数可合并中枢神经系统，呈急性或亚急性起病，发病更年轻化，临床表现除了CIDP 常见的特征外，肢体震颤，感觉和小脑共济失调及对IVIG 治疗反应差为该病特征性表现，临床医生应注意识别。目前国内对该类型疾病认识及理解尚不足，应积极开展NF155 IgG4 抗体及其他抗体的检测，进一步探讨该病的临床特征，尤其是治疗方案。