白细胞介素-18 与疾病的研究

单 昕，艾迎春

（佳木斯大学附属第一医院消化二病区，黑龙江 佳木斯 154002）

白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）为一种细胞因子，最初命名为IFN-γ 诱生因子（IFN-γinducing factor，IGIF），是由生物学上无活性的pro-IL-18 经蛋白水解作用才能变为具有生物活性的成熟形态。pro-IL-18 或pro-IL-1β 的切割主要取决于NLRP3 炎性小体中细胞内半胱氨酸蛋白酶Caspase-1 的作用，研究发现成熟的IL-18 有多种生物功能，可诱导Th1 细胞产生IFN-γ 的因子，但在IL-12 存在的情况下，它也作用于非极化T 细胞、NK 细胞、NKT 细胞、B 细胞、DC 和巨噬细胞产生IFN-γ，IFN-γ 继而激活巨噬细胞以产生炎性细胞因子。而当不具有IL-12，但具有IL-2 的IL-18 诱导CD4+NKT 细胞，NK 细胞产生Th2 细胞因子，如IL-4，IL-9，IL-13 等，甚至诱导形成Th1 细胞。此外，具有IL-3 的IL-18 诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生IL-4 和IL-13。IL-18 还可以直接激活巨噬细胞以诱导趋化因子分泌，而NK 细胞则可以诱导IFN-γ 分泌或刺激穿孔素和FasL 介导的细胞毒性[1，2]。在不同生物环境下IL-18 表现出不同的生物学效应，在不同疾病中可能也存在着不同的生物学效应及不同的作用机制，因此，在不同的疾病中通过对IL-18 的检测及调控，有可能为临床疾病的诊疗提供新的方向。

1 IL-18 与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者数量的不断增长影响着全世界人们的生活。因缺乏能准确代表COPD 各个临床表现的连贯动物模型，对人类临床试验很有帮助的体外数据，存在着很大的挑战[3]。目前对于IL-18 与COPD 的研究表明[4]，在严重的COPD 中，已经证明与肺淋巴样聚集物相关的IL-18会驱动IFN-γ 的产生，从而导致Th1 反应的发生。也有研究发现[5]，与健康的非吸烟者相比，COPD、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）和哮喘患者的血清IL-17，IL-18 和TNF-α 均升高，这表明这些细胞因子可能参与了上述阻塞性肺疾病的全身炎症的发展机制，但在小鼠体内的相关性血清中，仅在ACO患者中允许使用IL-18 作为肺受损程度的潜在标志。对于动物实验及临床试验来说，存在着不同的差异，所以IL-18 对COPD 影响的研究任重而道远。

2 IL-18 与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种动脉壁脂质滞留引起的慢性炎性疾病，由多种复杂的生物途径相互作用导致。动脉粥样硬化斑块中的炎症细胞互相干扰导致高水平的炎症细胞因子产生，这些炎性细胞因子对动脉粥样硬化斑块的组成造成了不利影响。其中IL-18 是造成动脉粥样硬化斑块不稳定的原因之一[6]。IL-18 诱导Th1 细胞产生IFN-γ，刺激内皮细胞上粘附分子的表达以及巨噬细胞和血管细胞上主要组织相容性复合物II（MHC-II）的表达，并抑制了胶原蛋白的合成，上调基质金属蛋白酶的表达，使动脉粥样硬化斑块的纤维帽变薄，易破裂[7]。对于心脏，冠状动脉粥样硬化斑块的积累有可能最终导致冠心病，甚至急性心肌梗死（AMI），最终导致死亡，所以对于评估患者动脉粥样硬化的风险及是否可以通过调控动脉粥样硬化致病因子来降低患病率，都是值得继续研究探讨。

3 IL-18 与急性肝损伤

急性肝损伤（ALI）是一种危及生命的综合征，伴有严重的炎症。IL-18 最初被发现是源于Kupffer细胞，可以通过诱导NK 细胞和CD4+T 细胞表达FasL 和激活Fas 介导的Caspase-8 信号传导来加速成熟IL-18 的释放[8]。此外，有研究提出了IL-18 在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤中发挥作用的观点，成熟的IL-18 上调肝IFN-γ 和TNF-α，FasL 的潜力似乎都决定了其在药物性急性肝损伤过程中的作用[9]。Ouzounidis N 等[10]证明，当采用小鼠全肝缺血-再灌注损伤（IRI）模型时，外源性给予白细胞介素18 受体（IL-18Bp）中和IL-18 能保护小鼠肝脏免受IRI 损伤。由此可见，IL-18 与不同原因所致的急性肝损伤有着密切的关系。

4 IL-18 与急性肾损伤

急性肾损伤（AKI）的特点是肾功能的急性下降，可能与多种因素有关，并与复杂的病理生理机制有关。Wu H 等[11]研究表明，IL-18 在IRI 诱导的AKI小鼠模型中，IL-18 促进肾脏损伤的机制似乎涉及其下游效应分子诱导型一氧化碳合酶（iNOS）和TNF-α 的产生和单核细胞趋化蛋白（MCP-1）介导的巨噬细胞浸润。IL-18 缺陷小鼠对IRI 诱导的AKI具有保护作用。此外，外源性给予IL-18BP 对IRI 所致的AKI 大鼠肾组织有保护作用[12]。近期一项研究表明[13]，血清IL-18 是预测和早期发现危重症儿科人群AKI 最好的生物标记物，其诊断价值不仅优于血清肌酐和血清尿素，而且优于尿IL-18 和胱抑素C（CysC）。但也有研究表明在对比剂诱导引起的急性肾损伤（CI-AKI），出现CI-AKI 和未出现CI-AKI的患者中，未观察到血清IL-18 水平的显著差异，获得的结果是血清IL-18 不允许作为有效的AKI 生物标志物[14]。因此，血清IL-18 与尿IL-18 对于预测、诊断急性肾损伤及在AKI 的病理机制和作用还需要在各种原因所致的急性肾损伤患者的大量研究中进一步验证，可能成为急性肾的损伤的一种治疗手段。

5 IL-18 与急性胰腺炎

急性胰腺炎（AP）是一种严重的胰腺炎症，其发病的具体机制尚不清楚，细胞因子学说为目前研究热点。Gu H 等[15]提出AP 时受损的胰腺腺泡细胞能够产生促炎和抗炎细胞因子，促炎因子有TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-18、IL-19 等，这些细胞因子与受损的胰腺细胞分泌的活性氧（ROS）等物质一起刺激腺体进一步的炎症发生。IL-18 通过增加黏附分子和趋化因子的表达影响中性粒细胞激活，这可能导致持续的炎症反应，最终导致全身炎症反映综合征（SIRS）和多器官功能障碍症（MODS）。有研究表明[16]，血清IL-18 的水平可以用作AP 患者的炎症反应标志物，可能在评估AP 的严重程度和预后中起作用，并且IL-18 浓度与住院时间之间存在正相关性，其浓度在非生存者中明显高于生存者。因此，IL-18 可能参与急性胰腺炎严重并发症的病理生理，被认为是病情严重程度的标志。

6 IL-18 与脓毒症

脓毒症是一种以感染引起的病理生理和生化改变为特征的综合征，这些改变与加剧的全身性炎症反应有关，可能导致MODS，死亡率高。感染的严重程度加重是由级联反应引起的，随着脓毒症中自然免疫反应不受控制的被激活，巨噬细胞、内皮细胞和上皮细胞识别细菌产物，导致细胞因子级联反应的触发，最终细胞因子自动放大成为细胞因子风暴[17-19]。Eidt MV 等[20]在对脓毒症患者进行血清IL-18 水平比较分析时发现，研究人群的死亡率与IL-18 水平成正比，IL-18 是预测死亡率的唯一相关因素。在严重脓毒症组和脓毒症休克组中，IL-18 的测定可分别提高对死亡结果的预测能力。此外，IL-18 浓度的显著增加可用于区分由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌相关的脓毒症。但最近一项研究认为[21]，IL-18 的释放对脓毒症和脓毒症休克的预后没有影响，但IL-18 是一种具有比降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）和白细胞更好的诊断和鉴别性能的生物标志物。因此，IL-18 参与脓毒症病程的发生与发展，但其动物试验与临床试验，并未研究透彻，机制可能还未完全阐述，仍需进一步研究。

7 IL-18 与类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，滑膜组织的成纤维细胞增生，中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞进入滑膜，导致持续性关节炎症和关节损伤。炎症还会导致滑膜肥大，生成血管翳，RA 的血管翳细胞表达促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，促进软骨和骨的进行性破坏，侵犯和破坏局部关节结构[22]。Dai SM 等[23]人报道IL-18 通过促进T 细胞的分化和趋化作用，参与了RA 获得性免疫应答的形成和维持。在RA 患者的血清和滑膜组织中浓度升高。因此，IL-18 在RA 的发病机制中发挥重要作用。研究表明[24]，IL-18 的水平与疾病活性的血清学标记物相关一致。因此IL-18 可能作为RA疾病活性标志物，参与RA 的发生、发展。

8 总结

IL-18 作为一种具有多生物学效应的细胞因子，参与多种临床炎症性，免疫性疾病的病理生理机制，可能与多种疾病的临床诊断与治疗方案的选择密切相关，将来可能成为一种实验室生物标记物。但是，IL-18 在各种疾病中的机制尚未阐述完全，存在着一定的争议，需要通过更多的动物试验、临床试验来进一步研究其生物活性、作用机制及调控机制，而是否可以通过阻断IL-18 的产生，应用IL-Bp 中和IL-18 进行疾病的治疗也是值得深入研究的，可能会成为临床疾病治疗的突破点。