阿尔兹海默病的发病机制及其先天免疫性/适应性免疫研究

李苏垚，王玉银，魏文悦，李晓慧，郭敏芳，马存根，宋丽娟*，尉杰忠，4，5*

（1.山西中医药大学神经生物学研究中心，山西晋中 030619；2.山西大同大学脑科学研究所，山西大同 037009；3.山西医科大学第一临床医学院神经内科，山西太原 030001；4.大同市第五人民医院神经内科，山西大同 037009；5.中国科学院遗传与发育生物学研究所，北京 100101）

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统（central nervous system,CNS）进行性、持续性、退行性疾病。临床表现主要为认知功能障碍和记忆能力损害，主要病理特征为大脑内细胞外β 样淀粉蛋白沉积形成的老年斑和细胞内tau 蛋白过度磷酸化导致神经细胞内纤维缠结以及神经元的丧失[1]，发病机制尚未明确，且缺乏有效的治疗手段。随着研究的逐步深入，越来越多的证据表明，AD 的发病机制不仅局限于神经元，还包括大脑与免疫系统的相互作用[2]。新发现的证据表明，免疫系统和神经系统之间的相互作用在疾病的发病机制中起着因果作用，理解和控制免疫系统和神经系统之间的相互作用可能是预防或延迟大多数迟发性CNS 疾病的关键[3]。本文就非特异性先天免疫及适应性免疫系统的免疫细胞亚群进行综述，希望对AD 发病发病的免疫机制以及治疗等方面进行深入的剖析。

1 AD发病机制

1.1 Aβ假说

20 世纪初，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔兹海默在显微镜下观察到一位认知能力下降妇女的大脑有淀粉样斑块以及tau 蛋白质的缠结，它们一起构成了疾病的特征。经过不断研究，证实AD 中老年斑主要由β-淀粉样蛋白（amyloid-protein,Aβ）组成。研究表明Aβ 就是AD 的主要致病物质。Aβ 是由淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein,APP）经过β、γ分泌酶2次剪切生成Aβ 肽[4]。Aβ 的沉积和过度产生引起神经突触出现障碍、Tau 蛋白过度磷酸化和继发性的炎症反应，最终导致神经元死亡，形成AD[5]。Aβ沉积是引起神经炎症反应的重要因素，研究如何清除脑内的Aβ沉积对于AD来说是重要的防治方向。

1.2 Tau蛋白过度磷酸化假说

微管相关蛋白（Microtubule associated proteins,MAPs）是球形蛋白分子，Tau 蛋白是含量很高的微管相关蛋白，分布在神经元轴突内促进微管形成并维持其稳定。微管蛋白和微管相关蛋白组成微管，而微管系统是神经细胞骨架成分，具有稳定神经元的作用。AD患者大脑内Tau蛋白明显升高，Tau蛋白过度磷酸化使其失去与管蛋白结合的能力丧失原有功能，聚集形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFTs），而NFTs 会阻断多种功能性蛋白产生和发挥作用，加重神经元的损伤，造成病情的加重[6]。有研究[7]显示，虽然在Aβ假说中Tau过度磷酸化被认为是Aβ 沉积的下游病理变化，但往往两者在AD 病程发展中是并行的，并且会相互产生毒性效应。

1.3 炎症反应学说

由于Aβ 沉积和NFTs 的形成并不能解释目前临床上AD 患者的所有临床症状，尤其是神经元变性之前的早期临床症状。在20 世纪90 年代中期，炎症和AD 之间的联系开始显现时，Heneka 发现，服用一些抗炎药(例如治疗类风湿性关节炎)的人似乎比普通人群患AD 的风险更低，因此他怀疑炎症是引起AD的积极因素[8]。有证据表明，炎症机制代表了AD 病因的第3 个组成部分，一旦由退行性变引发，可能促进疾病发展。AD 初始病变Aβ 沉积和NFTs，他们一旦形成就会引发炎症反应，小胶质细胞、星形胶质细胞产生和释放各种神经炎性介质，包括补体激活剂和抑制剂、趋化因子、细胞因子、自由基氧化物和炎症酶[9]。这里的炎症反应就是由上述因素造成的所谓的免疫反应，当炎症发展到一定程度就会造成神经元死亡，进一步激发炎症反应，研究者针对这种情况提出了神经退行性变炎症学说。

1.4 胆碱能假说

胆碱能假说认为乙酰胆碱是人体大脑重要的神经递质，与人体记忆形成和储存联系密切，当胆碱能神经传递损伤时，会造成AD 的产生[10]。但是该项假说与AD 相关特异性病理变化无关，所以可能只是AD发病的诱因。

2 AD免疫机制相关研究

2.1 AD中先天免疫系统研究

在健康的状态下，先天免疫系统参与人体组织修复、伤口愈合以及细胞凋亡和细胞碎片的清理，是人体抵抗感染的第一层防护。在疾病过程中，过度或者不可避免的先天免疫激活会造成全身以及局部炎症[11]。Aβ 的持续形成和沉积导致先天免疫系统被激活形成神经炎症，实验、遗传和流行病学数据显示，先天免疫系统的激活作为一种促进AD 病程发展的因素起着至关重要的作用[12]。

2.1.1 小胶质细胞

先天免疫激活中最重要的是小胶质细胞，它是炎症和疾病联系的中心环节。在生理状态下，小胶质细胞是CNS 的常驻免疫细胞，形成先天免疫防御系统广泛分布在大脑内，并且小胶质细胞经常通过高速的运动，检查指定大脑区域是否存在病原体和细胞碎片，同时维持神经元的正常工作[13]。研究证明[14]，小胶质细胞通过释放营养因子在神经回路的维持和可塑性中起重要作用，有助于突触的保护和重塑。当小胶质细胞功能受损被错误折叠的蛋白质激活后会持续释放促炎介质，造成AD病情进展加速[15]。在AD 中，小胶质细胞一旦被蛋白质聚集体或者死亡的神经元等病理触发器激活就会将这个过程扩展并且迁移到损伤的部位，启动先天免疫反应。其中，病理触发的检测是通过识别危险相关分子模式（danger-associated molecular pattern,DAMP）或者病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern,PAMP）的受体介导的[16]。

小胶质细胞的激活是一个复杂的过程，激活过程中可发生表型的变化，分为经典促炎的M1 型和非炎症的选择性活化M2 型[17]。其中M1 型小胶质细胞与细胞毒性基因的表达相关[18]，能够释放大量炎症性细胞因子例如一氧化氮（nitric oxide,NO）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα,TNF-α）、活性氧（reactive oxygen species,ROS）等，这些都会加剧脑内免疫炎症反应，对神经细胞产生毒性作用甚至导致神经细胞的凋亡[19]。而M2型小胶质细胞则分泌抗炎症性细胞因子如精氨酸酶1（arginase-1,ARG1）、白介素细胞4（interleukin-4,IL-4）、IL-13、IL-10、CD206等，可以吞噬细胞碎片、修复神经元[20-22]。

2.1.2 NLRP3炎症小体

炎症小体是一种蛋白复合物，是先天免疫系统的重要组成部分，能够识别不同刺激信号，活化后能诱导免疫和炎症应答，其中NLRP3 炎症小体由NOD样受体家族NLRP3、接头蛋白ASC 以及pro-caspase-1三部分构成，被研究的最为广泛，在AD 发生发展过程中起重要作用[23]。在内源性细胞组织损伤或者外源性感染时，机体通过免疫细胞上的模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）识 别PAMP 和DAMP 来清除病原体并且修复损伤的组织[24]。研究发现，Aβ 能够激活小胶质细胞中的NLRP3 炎症小体，通过释放IL-β、IL-18，引起脑内炎症反应加剧并且释放细胞毒性因子、促炎因子，进一步加剧神经元的损伤，扩大Aβ的致病作用[25]。进一步发现,大脑内源性NLRP3 炎症小体的激活仅限于小胶质细胞[26]，但NLRP3 炎症体是如何通过细胞内配体最终激活小胶质细胞的，则了解得不多。可喜的是，最近的体外和体内研究发现Aβ 能激活小胶质细胞中的NLRP3 炎症体，提示可能存在着一条导致AD 进展的新途径[27]。

2.2 AD中适应性免疫系统研究

适应性免疫系统是一种高度特异性的、具有协调反应的系统，涉及专门的免疫细胞，其中大多数是T 细胞。T 细胞具有抗原受体，在感染的免疫反应中起重要作用，进入脑脊液可以监视CNS 的感染或者损伤[28]。T 细胞受体（T cell receptor,TCR）和主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）呈递的抗原之间的相互作用对适应性免疫至关重要，当T 细胞识别同源抗原时，它们会克隆扩增[29]。盖特等发现[30]，适应性免疫系统的免疫细胞亚群可能在AD 中起一定作用，他们从健康人和患有AD 的患者以及有轻度认知损害的人中，分离血液中的免疫细胞亚群TEMRA，发现这些免疫细胞亚群能够记忆以及对特定的外来入侵者做出反应，这也预示着这些免疫细胞亚群会对AD 起一定的作用。越来越多的证据也表明，自发性TEMRA 与AD 的病理反应有关。研究者发现在体外刺激免疫细胞会让TEMRA 细胞具有更高水平的干扰素-γ（INF-γ），造成AD 患者大脑内T细胞增加，表示在AD 患者中T细胞进行了克隆和扩增，扩增的T细胞造成大脑内炎症活性增强。研究人员通过研究死于AD 患者的大脑，发现TEMRA 细胞存在于脑血管周围的血管周围和Aβ沉积的部位，由于TEMRA细胞会切断神经元的活动，在附近形成神经突起球体结构，而神经突起球体结构是AD 神经元损伤的一个特征，由此可以得出结论，即TEMRA 细胞不仅分泌毒性细胞因子，而且可以直接损伤神经元[31]。

3 小结

在AD 先天免疫反应中，小胶质细胞是炎症和疾病联系的中心环节。正常生理状态下，静息小胶质细胞正常的运行能够清除Aβ，但是当小胶质细胞M1表型被激活，会产生更多的炎症因子造成慢性炎症的加剧，从而使患者病情加重。除此之外，NLRP3 炎症小体是造成神经炎症严重的关键，成为AD 免疫治疗的新靶点和和研究的热点。通过刺激小胶质细胞向M2 表型转化，并且抑制NLRP3 炎症小体的激活，以及减少适应性免疫系统中TEMRA 细胞分泌的干扰素-γ 减少TEMRA 细胞扩增三者联合来考虑作为AD患者新的治疗方向。