ACE2在特定人群中的表达规律与COVID-19易感性和相关性研究进展

张国江，吕 婧，屈 飞

（大同市第三人民医院心血管内科，山西大同 037008）

自2019 年12 月8 日起，湖北省武汉市陆续发现了多例有华南海鲜市场暴露史的不明原因肺炎病例。疾病迅速从武汉蔓延到其他地区，引起了全球高度关注。2020 年1 月7 日，武汉市中华医学会疾病预防控制中心从喉拭子样本中分离出一种新型冠状病毒（Coronavirus，CoV），被证实为引起此次急性呼吸道传染病的病毒，随后它被命名为SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）[1]。2020 年2 月11 日，世界卫生组织总干事谭德塞在瑞士日内瓦宣布，将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“COVID-19”（Coronavirus Disease 2019）[2]。截至2020年12月15日，全球共确诊COVID-19病例73 120 236例，遍布全球210 多个国家和地区，每日平均以50 万人的速度上涨，目前COVID-19 已经成为威胁全球最大的公共卫生事件。

新的病原体被证实为β 冠状病毒属的一种新型成员，与几种蝙蝠冠状病毒CoV 以及SARS-CoV(严重急性呼吸系统综合征冠状病毒,Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus)密切相关，与SARSCoV 具有约79%的基因组序列相似性[3]。与SARSCoV 相比，SARS-CoV-2 更容易从人传给人。近期研究显示SARS-CoV-2 侵袭人体宿主细胞的功能性受体是ACE2，在2003 年的SARS-CoV 病毒传播中，ACE2 也被证实为病毒的主要结合受体。ACE2 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin system，RAS）中的关键酶，不仅在调节心血管和肾脏功能中发挥重要的作用，还参与多种生理、病理反应。在几种CoV 感染的疾病中，老年人和同时患有多种疾病和免疫系统减弱的人群尤其易感[4]。而且肥胖与低体力活动相关的疾病（较高的年龄、高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病）与COVID-19的不良临床结果相关[5]，ACE2 在这些相关性疾病中的表达也存在上调或下调的情况。本文就ACE2 在人类高致病性冠状病毒（SARS-CoV 和SARS-CoV-2）所致肺炎中可能的作用及其在各种疾病和特定人群中的表达规律对COVID-19 的易感性和相关性进行介绍和讨论。

1 ACE2的结构和功能

血管紧张素转换酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）在1956 年最初被分离出来时被称为高血压转化酶（hypertensin-converting enzyme）。ACE 和ACE2 都属于金属蛋白酶的M2 家族[6]。其活性位点域暴露于细胞外表面，促进循环肽的代谢。

ACE2 与ACE 同源，其编码基因位于X 染色体上，于2000 年首次被克隆。它是一种由805 个氨基酸组成的跨膜蛋白，有氨基端和羧基端催化结构域两个结构域组成。催化结构域包含一个和ACE 序列41.8%相同的活性结构域，即锌金属蛋白结构域[7]。ACE2 的羧基末端结构域与Collectrin 有48% 的序列一致性。Collectrin 是一种非催化蛋白，最近被证明在肾脏的氨基酸再吸收、胰腺β 细胞增殖，以及可能在胰岛素胞吐等方面具有关键作用。到目前为止，根据已经研究的结果表明ACE2存在3个主要生物学功能。首先，ACE2 是平衡ACE 多种功能的有效的RAS 负调节剂。它能将血管紧张素I（Ang I）代谢为血管紧张素1～9（Ang 1～9）肽和血管紧张素II（Ang II）代谢为血管紧张素1～7（Ang 1～7）肽，从而保护心血管系统和许多其他器官[8]。其次，ACE2 被确定是SARS-CoV 和SARS-CoV-2 等冠状病毒感染的介导。根据结构分析，SARS-CoV 和SARS-CoV-2 的刺突蛋白与ACE2 催化结构域的I 亚基的顶点接触，但不影响II 亚基或不封闭肽酶的活性位点[9]。此类冠状病毒可导致严重的急性肺衰竭，ACE2 的下调有助于引发严重的肺衰竭，引起患者死亡。最后，ACE2 及其同源物Collectrin 均可与氨基酸转运蛋白缔合，并在肾脏和肠道氨基酸的吸收中起重要作用。ACE2 通过与B0AT1 氨基酸转运蛋白结合，介导肠道中性氨基酸的吸收。

2 ACE2 与SARS-CoV 和SARS-CoV-2 的结合感染机制

2003 年ACE2 被证实为严重急性呼吸系统的受体综合征冠状病毒SARS-CoV 的一种功能性受体，介导了感染和传播过程，而不受其活动肽酶催化作用的影响。SARS-CoV 刺突蛋白中含有一个特定的病毒刺突蛋白受体结合域（RBD），该RBD 识别宿主细胞ACE2 催化结构域的I 亚基的顶点并与之结合[10]。一旦通过SARS-CoV 与ACE2 结合，ACE2 的胞外域就会被切割，并伴随着跨膜域的胞吞作用进入细胞。

随着SARS-CoV-2病毒基因组测序的完成，发现SARS-CoV-2 病毒与在中华菊头蝠上获得到的一株命名为bat-SL-CoVZC45 毒株，具有88%的相似性，其与SARS-CoV 的遗传相似性约为79%[11]。我们可以确定该病毒同样是来自沙伯病毒亚属的一种新型β-冠状病毒，与SRAS 的亲缘关系较近。将SARSCoV-2 与SARS-CoV 的刺突蛋白序列进行比较，发现它们之间的整体序列相似性占整个蛋白质的76%～78%，RBD 相似性约为73%～76%。这些高度的相似性也在证实SARS-CoV-2 使用ACE2 作为其受体。因此SARS-CoV-2 可能和SARS-CoV 类似，也可通过刺突蛋白识别和结合ACE2，从而介导病毒进入宿主细胞[12]。结构证据显示SARS-CoV-2结合ACE2的亲和力比SARS-CoV 结合ACE2亲和力高10～20倍，这使得它有更高的传染率，并便于它在人与人之间传播。

Krishna 等人[13]的研究表明，ACE 和ACE2 衍生肽作用的失衡，从而增强Ang II 信号传导是COVID-19病理生物学的主要驱动因素。由于SARS-CoV-2 与ACE2 结合，ACE/ACE2 失衡，减少ACE2 介导的Ang II 转化为Ang 肽，从而抵消ACE 生成的Ang II 的病理生理效应。提出了通过恢复ACE/ACE2 平衡来治疗COVID-19的方法的设想。

3 ACE2 在特定人群中的表达规律及其与COVID-19可能存在的关系

ACE2 在人体内广泛分布，可在不同的组织中发挥相应的作用，血浆ACE2 与1 011 种其他血浆蛋白有关联[14]，参与细胞内吞、胞外和细胞内蛋白质转运的多种细胞途径。Hamming 等人对ACE2 在人体器官组织中的表达水平进行检测，结果表明ACE2 在肺部组织和小肠组织表达最丰富，在几乎所有器官的内皮细胞和平滑肌细胞上的表达也很丰富，因此，病毒一旦进入血液循环就很容易传播[15-16]。ACE2 表达量或ACE/ACE2的比例被证实在阿尔茨海默症、高血压、高血脂、糖尿病、既往肺炎、慢性肾脏病、慢性肝病、胆管炎、炎症性肠病、病毒感染、器官移植、多种癌症等人群中都有一定程度的上调或下调。而肥胖者、吸烟者、男性、老年人、孕妇、婴幼儿这些非患病人群的ACE2表达也存在一定程度的上调[17-18]。

随着COVID-19 在全球范围内的大流行，全世界的科研工作者和医护人员都对其发病机理与自己的专业领域的相关性进行了研究。Guo 团队研究证实ACE2 在纤维化肺组织中的表达主要位于动脉血管细胞，这为SARS-CoV-2 的血流传播提供了途径，肺纤维化、心力衰竭和病毒感染的患者风险更高，更容易感染SARS-CoV-2[19]。Casqueiro 等人提出糖尿病患者更容易感染SARS-CoV-2，糖尿病患者中流感和肺炎感染的发生率是非糖尿病人群的6倍，这些患者更容易发生呼吸道感染，尤其是具有更严重的疾病症状[20]。SARS-CoV-2 感染在老年人和同时患有多种疾病和免疫系统减弱的人群中尤其常见，后者主要为人类主要的炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者。结直肠癌和IBD患者中，结肠黏膜表现出ACE2受体水平升高，增强COVID-19 的易感性[21]。Halaji 等人通过分析临床数据显示，男性、孕妇、老年人（＞60 岁）[22]和有吸烟史、既往肺炎，以及重要的共病疾病（如免疫功能受损状态、慢性心脏病、肺疾病、儿童疾病和糖尿病）使患者更易患病或致死，也可能面临严重感染COVID-19的危险[23]。在分析COVID-19 的死亡病例时发现其中80%至少有一种合并症包括肝病、糖尿病、心脏病、高血压和慢性肺疾病，而年龄＜50 岁的肥胖人群和吸烟者会加重COVID-19病程、增加死亡率[24]。

4 小结

自2019 年COVID-19 在全球爆发以后，高致病性的CoV 受到了人们的关注。SARS-CoV 和SARSCoV-2 通过刺突蛋白与细胞膜表面ACE2 结合感染宿主细胞，导致病毒的感染。而有低体力活动相关的疾病、慢性疾病、感染性疾病或非疾病的特殊人群，可能影响ACE2 在体内的表达量以及ACE/ACE2的动态平衡，从而增加疾病的感染率，加重病情，延长病程。因此，在SARS-CoV-2 引起的COVID-19中，ACE2 可能成为疾病治疗的靶点。关注和护理患病人群及其他特殊人群，增强其自身免疫力，对COVID-19的预防、传播、治疗和预后都有重要的意义。