神经外科术后颅内感染合理应用抗菌药物进展*

周帆，宋健，余爱荣

(中国人民解放军中部战区总医院1.临床药学科；2.神经外科，武汉 430070)

颅内感染是神经外科术后常见的并发症之一，虽然术前预防使用抗菌药物、规范手术操作等措施可降低其发生率，但由于中枢神经系统侵袭性操作及植入物的增多，神经外科术后颅内感染的发生率仍有1.4%～9.5%[1]。神经外科术后继发颅内感染可以导致临床结局不佳、死亡率明显升高[2]，因此感染的早期识别及治疗至关重要。但脑脊液培养阳性率低、血脑屏障影响药物的穿透力及耐药阴性菌感染率增加，均导致颅内感染的治疗难度增大[3-4]。颅内感染主要包括脑膜炎、脑炎、脑脓肿等，一旦诊断明确，抗菌药物的及时、合理的应用是其治疗的关键环节。本文结合国内外指南、专家共识及近年来相关研究，综述神经外科术后颅内感染的病原菌变化趋势、经验性选择抗菌药物、目标性治疗、抗菌药物疗程等研究进展，以期为临床合理使用抗菌药物提供参考。

1 神经外科术后颅内感染的危险因素

《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(2017)》(以下简称《共识》)指出[5]，手术时间偏长(>4 h)、高龄、近期免疫抑制剂治疗或化疗、使用大剂量糖皮质激素、血糖控制不佳、开放性颅脑损伤、术中出血量大、脑脊液漏(鼻漏、耳漏、伤口漏等)、脑室或腰大池引流管留置超72 h，均可导致术后颅内感染发生率上升。部分研究显示[6-8]，脑室内或蛛网膜下腔出血、术中开放乳突气房、导管冲洗、多次手术，也是术后颅内感染的危险因素。另外，神经外科手术过程中内镜、显微技术的广泛应用，在减小手术范围及创伤的情况下，如消毒及操作不规范，也可能使术后颅内感染的风险增加[9]。

2 神经外科术后颅内感染的临床表现与诊断

《2017年美国感染病协会(infectious diseases society of america，IDSA)临床实践指南：医疗相关性脑室炎和脑膜炎》(以下简称《IDSA指南》)指出，神经外科手术后颅内感染患者可出现新发的头痛、发热、癫发作、意识改变，体检可见脑膜刺激征；脑室分流术后感染患者可以只有轻微症状或无症状，因为受感染的脑室和脑膜常不相通，可不出现脑膜刺激征。如分流管因感染而阻塞导致分流失败[10]，可出现头痛、恶心、呕吐、神志改变等颅内压升高表现。部分患者仅有分流管远端感染的相关症状，如腹膜炎及腹膜内大量局限性积液，或管路走行部位的皮肤出现红肿或压痛等软组织感染表现[11]。除以上症状、体征以外，还需结合血常规、C-反应蛋白、降钙素原、头颅影像学等检查，以及脑脊液生化及常规结果提示白细胞计数及多核细胞比例异常增多、糖减低(或低于血清葡萄糖的60%)，脑脊液乳酸、降钙素原升高[12-13]，单次或多次脑脊液培养阳性结果，可以诊断为颅内感染。脑脓肿如在脓肿被成纤维细胞及胶质细胞等成分包裹完全的情况下，脑脊液生化及常规结果可以基本正常，行头颅增强CT或MRI等检查可见低密度病灶周围有环形强化影可帮助诊断。

虽然国内《共识》及《IDSA指南》中均提出了诊断标准，但神经外科术后引起发热的原因多，且术后较多患者处于昏迷状态，不利于观察症状及体征变化。另外，脑外伤、脑出血及手术导致的血性脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)可以影响脑脊液生化、常规检查的结果，且刺激蛛网膜下腔导致脑膜刺激征阳性，如同时合并感染，早期较难鉴别。文献[14-15]提出，当脑脊液混有血液的情况下，可使用公式校正白细胞数来判断是否感染：婴儿的校正系数为1000：1(即在CSF中每1000 红细胞从CSF 白细胞计数中减去1)，成人的校正系数为(500～1000)：1，计算后可减少CSF白细胞的假性升高，但仍需更多的研究来证实这些观点。

国内外指南均把脑脊液培养阳性结果作为诊断颅内感染的金标准，但颅脑手术常预防使用抗菌药物，因此脑脊液培养阳性率较低[16]，导致诊断术后颅内感染的难度进一步增加。研究资料显示[17]，抗菌药物的使用对宏基因测序(metagenomics next generation sequencing，mNGS)影响远小于培养，mNGS总体上具有比脑脊液培养更高的检测率[18]，可结合mNGS结果明确诊断。

3 神经外科术后颅内感染的病原菌

神经外科术后颅内感染的致病菌中，以革兰阳性(G+)菌为主的凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌多见[19]，其中耐甲氧西林金黄色葡萄菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin resistant coagulase-negative staphylococci，MRCNS)检出率较高[20]。这些致病菌为皮肤定植菌，术中或术后可迁移到伤口及周围的组织[21]。根据文献报道，G+菌致颅内感染的患者鼻部MRSA PCR筛查阳性的比例更高，且在鼻部MRSA筛查阳性的患者中，约40%在后期被诊断为MRSA导致的颅内感染[22]。近几年，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性(G-)菌感染有上升趋势[23-24]，由于这两种细菌主要与医院获得性感染有关，因此推测神经外科术后G-菌致颅内感染与医源性感染密切相关[25-26]。KORINEK等[27]研究认为，预防神经外科术后感染给予主要针对G+菌的抗菌药物后，术后颅内感染致病菌为G-菌的可能性升高。最近的一项研究表明[28]，G-菌致颅内感染的死亡率高于G+菌，这可能与耐药G-菌致颅内感染的治疗难度较大有关。

4 抗菌药物在神经外科术后颅内感染的合理使用

4.1药物治疗原则 使用抗菌药物可导致病原学检测阳性率下降，因此在给予抗菌药物前，应送检脑脊液培养、涂片，以及血培养等病原学检查。另外，因为脑脊液中缺乏对病原体有吞噬作用的抗体和补体，导致细菌繁殖快，早期的观点[29]认为应首选易透过血脑屏障的杀菌药物治疗。然而SIPHAI等[30]研究认为，某些能高效透过血脑屏障的抑菌药如利奈唑胺的透脑率可高达71.0%，不但可以明显改善耐药G+菌致颅内感染的实验室指标，且其治疗效果不低于甚至优于万古霉素。由于大部分抗菌药物较难透过血脑屏障，且神经外科术后患者大多存在高龄、意识障碍、长期卧床、胃肠道功能减弱等情况，导致口服药物的生物利用度降低，应尽量避免给予口服抗菌药物治疗颅内感染[31]，建议静脉给药治疗以达到最大的生物利用度，有利于脑脊液中药物浓度达到治疗窗。在治疗有效的情况下，脑膜炎症减轻可导致血脑屏障通透性减低，透过血脑屏障的药量较前减少，因此病情好转时抗菌药物不建议立即减量。

4.2抗菌药物的血脑屏障通透性 血脑屏障对于物质的通透具有选择性，并能维持中枢神经系统的内环境相对稳定。但由于有血脑屏障的存在，选用抗菌药物治疗颅内感染时，除考虑药物的抗菌谱及检出病原体的敏感性等因素外，还应选择能够较好透过血脑屏障，使脑脊液浓度可以达到最低抑菌浓度的药物。一般来说，小分子、亲脂性的药物相对容易通过血脑屏障[29]，例如氯霉素、利奈唑胺、甲硝唑等，其脑脊液浓度可以达到血药浓度的45%～89%[32]。当存在炎症的情况下，血脑屏障的通透性会增加[33]，部分药物可以透过血脑屏障达到有效浓度，如头孢曲松、头孢他啶、美罗培南、氨曲南、万古霉素等；也有些药物难以透过血脑屏障，如头孢唑林、阿奇霉素、多粘菌素、替加环素等。

4.3经验性抗感染治疗药物的选择 由于脑脊液培养阳性率偏低[34]，且脑脊液培养结果回报时间较长，因此及时、正确的经验性治疗是十分重要的。国外指南及国内专家共识推荐的经验性治疗方案比较相似，但仍存在一定的区别。在国内的《共识》中指出[5]，对于细菌耐药低风险的患者推荐使用苯唑西林(2 g，静脉滴注，每日4次)联合第三代或第四代头孢菌素；细菌耐药高风险的患者推荐使用万古霉素(15～20 mg·kg-1，静脉滴注，每日2或3次)联合第三代或第四代头孢菌素或美罗培南(2 g，静脉滴注，每日3次)，备选方案可将万古霉素更换为去甲万古霉素(0.8 g，静脉滴注，每日2次)、利奈唑胺(0.6 g，静脉滴注，每日2次)。对头孢菌素类药物过敏或有美罗培南使用禁忌的患者，可选用氨曲南(2 g，静脉滴注，每日3或4次)、环丙沙星(0.4 g，静脉滴注，每日2或3次)。《IDSA指南》[11]中初始推荐经验性给予万古霉素联合抗假单胞菌的β-内酰胺类药物(如头孢他啶、头孢吡肟或美罗培南)，备选方案与国内的专家共识推荐类似。与国内专家共识比较，美国《IDSA指南》初始选择更加强调对耐药G+菌(如MRSA、MRCNS等)和假单胞菌属(如铜绿假单胞菌)的覆盖，可能与脑脊液标本检出阳性菌中MRSA，以及阴性菌中铜绿假单胞菌检出率相对偏高有关[22]。另外，针对创伤伴颅底骨折、脑脊液漏后继发颅内感染的患者，《热病》推荐[32]选择覆盖肺炎球菌、流感嗜血杆菌、化脓链球菌等可能致病菌的治疗方案—万古霉素联合头孢曲松(2 g，静脉滴注，每12 h1次)或头孢噻肟(2 g，静脉滴注，每6 h1次)抗感染治疗。

根据CHINET网监测数据显示[35]，在我国多家医疗机构脑脊液标本的检出菌中，MRSA占金黄色葡萄球菌67.6%，MRCNS占凝固酶阴性葡萄球菌69.7%，铜绿假单胞菌的检出率占总检出菌4.1%。因此，需重视耐甲氧西林的葡萄球菌以及铜绿假单胞菌导致的颅内感染，如果初始经验性治疗方案选用国内《共识》推荐的初始治疗方案—苯唑西林联合第三代头孢中的头孢曲松或头孢噻肟，用药后需密切观察疗效，并根据后期回报的脑脊液培养及药敏结果及时调整抗感染治疗方案。

4.4目标性抗感染治疗药物的选择 一旦获得了脑脊液病原菌的结果，应首先判断检出菌是否为致病菌，再决定是否进行针对性治疗。如致病菌为对甲氧西林敏感的葡萄球菌，应选用苯唑西林或萘夫西林；如患者对β-内酰胺类药物无法耐受或严重过敏，可予以脱敏处置，或选用万古霉素或去甲万古霉素作为替代治疗。 《IDSA指南》[11]推荐，针对甲氧西林耐药的葡萄球菌，应选择循证证据充分的万古霉素；对于不能使用万古霉素(如严重肾功能不全、万古霉素过敏患者)，或万古霉素最低抑菌浓度≥1 μg·mL-1等情况，可选择利奈唑胺、达托霉素(6～10 mg·kg-1，静脉滴注，每天1次)等药物作为替代治疗。上述几种药物中，达托霉素的说明书无神经系统感染的适应证，如需使用，应按照超说明书用药管理。致病菌为除铜绿假单胞菌以外的G-菌，如药敏结果提示敏感，可选用头孢噻肟、头孢曲松等第三代头孢菌素。而针对产ESBLs肠杆菌导致的颅内感染，建议选用美罗培南。脑脊液检出铜绿假单胞菌，可选用头孢他啶(2 g，静脉滴注，每天3次)、头孢吡肟(2 g，静脉滴注，每天3次)、美罗培南。如患者对β-内酰胺类药物过敏，可选用氨曲南、环丙沙星作为替代治疗。

泛耐药鲍曼不动杆菌导致的颅内感染有着很高的死亡率[36]，指南和专家共识均推荐以多粘菌素(负荷量2.5 mg·kg-1，维持量 1.5 mg·kg-1，静脉滴注，每天2次)联合脑室内给药为基础的给药方案。然而多粘菌素的神经毒性、急性肾功能不全等不良反应发生率较高[37]，可能导致治疗的中断或失败。目前部分病例报道提示可使用替加环素(静脉给药联合脑室给药)作为泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的替代治疗[38-39]，但国家卫健委2018年发布的《替加环素临床应用评价细则》[40]中，替加环素应用于耐药鲍曼不动杆菌及肠杆菌感染的适应证中不包括中枢神经系统感染。因此如明确为泛耐药G-菌致颅内感染，应首选多粘菌素(静脉联合脑室给药)为基础的联合用药。对于泛耐药铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌致颅内感染的治疗，如无法耐受多粘菌素，可考虑选择头孢他啶阿维巴坦为基础的联合用药[41-42]。另外，延长美罗培南滴注时间(>3 h)对于治疗耐药G-菌致颅内感染可能有意义[43]，但仍需进一步的研究来证实。对于念珠菌导致的颅内感染，首选药物为两性霉素B脂质体(5 mg·kg-1，静脉滴注，每天1次)，常联合氟胞嘧啶(100 mg·kg-1，静脉滴注，每天4次)[44]。如致病菌为曲霉菌，则首选伏立康唑(4 mg·kg-1，静脉滴注，每天2次)。

4.5局部使用抗菌药物 鞘内注射、脑室给药等局部用药方法，可能导致脑膜或神经根刺激症状、鞘内血肿、蛛网膜下腔的慢性炎症及粘连[39]，甚至导致惊厥、癫、死亡等不良反应，因此对于颅内感染的治疗并不推荐常规局部用药。但对于静脉给药疗效不佳、耐药菌感染且对其敏感的药物血脑屏障通透性差，或是分流装置等植入物无法移除的情况下，仍需脑室内给予抗菌药物。目前药品说明书中明确标明可以进行鞘内注射或脑室内给药的药物较少，仅庆大霉素(成人4～8 mg、3个月以上儿童1～2 mg，每2～3天 给药1次)、多粘菌素(成人1～5万U、儿童0.5～2万U，使用3～5 d后改为隔日1次)、两性霉素B(0.05～0.5 mg，最大不超过1 mg，每周给药2或3次)。《热病》[32]推荐还可以使用万古霉素(10～20 mg)、阿米卡星(30 mg)、达托霉素(5 mg)脑室给药。以上给药量及给药间隔取决于脑室容量大小、脑室引流量、以及细菌耐药情况(脑脊液药物浓度需达到10～20倍的最低抑菌浓度)，给药后须夹闭引流管15～60 min以利于药物分布。

4.6抗菌药物使用疗程 国内外指南及共识对于神经外科术后颅内感染的推荐疗程有一定的差别。美国IDSA[11]推荐如颅内感染致病菌为葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、G-杆菌等细菌，疗程为10～14 d。部分专家推荐G-杆菌感染的疗程可延长至21 d。如脑脊液反复培养均为阳性，抗感染治疗应持续至最后一次培养阳性后的10～14 d。国内《共识》[5]推荐的抗感染疗程相对较长，在1～2周内连续3次送检脑脊液培养阴性、脑脊液白细胞及糖含量恢复正常，且症状消失、体温及血常规恢复正常后，还需继续抗感染1～2周，总疗程推荐4～8周。总之，对于颅内感染的抗感染药物治疗疗程仍有一定的争议[45]。一般来说，免疫缺陷患者所需的疗程更长[32]。ZHOU等[46]回顾性研究发现，颅内恶性病变患者的术后颅内感染需要更长的抗感染疗程，可能与恶性肿瘤患者的术后免疫状态偏低有关。一项研究表明[47]，脑膜瘤或神经胶质瘤患者术后均呈现免疫抑制的状态，良性病变患者的免疫功能在术后2～3 d开始逐渐恢复，而恶性病变患者在术后7～10 d仍处于免疫抑制的状态。对于脑脓肿患者，治疗疗程并不确切[48]，一般疗程为4～8周，对没有经过手术引流或切除者，可能需更长的时间。

4.7综合治疗措施

4.7.1外科干预 部分颅内感染患者除抗感染治疗以外，还需采取移除植入物、再次外科清创、脑室外引流等措施。针对脑脓肿的患者，如病灶直径<2.5 cm，单用抗菌药物治疗可能有效；但如病灶直径>2.5 cm，常需结合采用脓肿穿刺引流、脓肿切除等外科干预手段，以达到更好的疗效，并缩短疗程。

4.7.2糖皮质激素治疗 除肺炎链球菌性脑膜炎、严重的脑脓肿周围水肿、占位效应明显、颅内压高等情况外，不推荐常规给予糖皮质激素治疗颅内感染，且使用糖皮质激素后，应尽快减量，避免导致脓肿包裹延迟或感染控制不佳。

4.7.3其他对症及支持治疗 颅内压升高的患者可使用甘露醇注射液等脱水剂，防止脑疝的形成。此外，还应注意预防癫、纠正低蛋白血症、维持水电解质平衡等。

5 小结

神经外科术后颅内感染可导致患者预后不佳、死亡率升高，结合患者术后感染的危险因素、症状体征、脑脊液生化常规与培养、头颅影像学检查及脑脊液宏基因测序等结果，及时明确诊断并给予有效的抗感染治疗是提高其治愈率的关键。在临床实践中，为提高病原学检测阳性率，应在给予抗菌药物前，先送检脑脊液培养、涂片，以及血培养等；在经验性治疗选择上，应针对可能的致病菌及细菌耐药风险，选择能较好透过血脑屏障的药物静脉给药，使脑脊液浓度尽快达到最低抑菌浓度。在治疗过程中需根据病情变化及病原学药敏结果及时调整药物进行目标性治疗，充分权衡鞘内注射、脑室给药等局部使用抗菌药物的利弊后谨慎治疗，重视抗菌药物足疗程使用。通过不断优化抗感染治疗方案，实现个体化的精准治疗。