血流导向装置治疗颅内大型或巨大型动脉瘤的研究进展

胡航，曹毅，鲍娟

颅内大型动脉瘤（large intracranial aneurysm，LIA）或巨大型动脉瘤（giant intracranial aneurysm，GIA）指的是瘤体最大径＞10 mm或25 mm的颅内动脉瘤，LIA或GIA体积较大，多为颅内较深位置，常累及一些重要血管分支，瘤颈较宽，瘤体形态多样，常伴有瘤腔内血栓、瘤壁钙化及粥样斑块等继发改变，开颅直接夹闭治疗难度较大[1]。而传统的介入治疗技术如单纯弹簧圈栓塞（coil embolization，CE）、支架辅助栓塞（stentassisted coil，SAC）、球囊辅助栓塞（balloonassisted coil，BAC）、载瘤动脉闭塞（parent artery occlusion，PAO）等存在较高的复发率和并发症发生率[2]。近年来，新型血流导向装置（flow diverter，FD）逐步开始在临床中应用于颅内动脉瘤的治疗。目前关于FD治疗未破裂颅内大型或巨大型动脉瘤的文献报道已证实了FD治疗此类型动脉瘤的安全性及有效性，但报道的完全栓塞率尚不一致，治疗的相关并发症亦有待进一步评估[3]。本文主要对FD治疗未破裂LIA或GIA的作用机理、临床应用现状及其并发症进行了综述。

1 颅内大型或巨大型动脉瘤的临床特点

与较小的动脉瘤相比，LIA和GIA的临床表现更为多样化，除动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）外，还可表现为占位效应引起的头痛、神经功能缺损，瘤腔内血栓脱落导致缺血事件发生等[2]。LIA和GIA瘤腔内常伴有血栓形成，CT上常表现为高密度病灶，易被误诊为颅内肿瘤等[4]。由于动眼神经、滑车神经、外展神经在海绵窦段外侧经过，视神经在眼动脉段内上方通过，因此海绵窦段至前交通动脉段的LIA或GIA常可表现为复视、视野缺损、动眼神经麻痹、面部疼痛、Horner综合征等[5-6]。海绵窦段动脉瘤破裂出血时不仅可以引起SAH，还可能引起颈内动脉海绵窦瘘、出血破入蝶窦时出现鼻衄[7]。颅内缺血事件、癫痫发作等症状多见于位于大脑中动脉的LIA或GIA[8]。位于基底动脉的LIA或GIA临床表现主要分为缺血事件和出血事件：缺血事件指由于动脉瘤瘤体占位效应、瘤腔内血栓形成累及基底动脉及其发出的穿支血管、血栓脱落所致的颅神经损坏或脑干梗死，从而引发各类神经功能损害症状；出血事件指动脉瘤破裂出血造成的SAH，临床症状多为突发剧烈头痛、颅内压增高等表现，严重患者可出现意识丧失，甚至是呼吸心脏骤停，部分患者出现出血性事件前常伴有缺血事件为前驱表现[9]。

2 血流导向装置治疗的作用机理

FD治疗机制不同于传统血管内治疗方法，传统血管内治疗的方向主要针对动脉瘤瘤腔本身，而FD治疗的方向为载瘤动脉的修复[10]。FD是基于颅内动脉瘤及载瘤动脉内血流动力学的研究基础上研制出的一类支架，由于其高金属覆盖率和高网孔密度的设计，FD可在载瘤动脉瘤颈口处重塑血管内血流，将冲击动脉瘤内的血流导向至载瘤动脉远端正常血管，减少血流对动脉瘤的冲击，恢复载瘤动脉瘤颈口的血流动力学，从而促使瘤腔内血栓形成，动脉瘤腔逐步缩小，最终愈合[11]。FD植入后可提供“脚手架”以供血管内皮细胞的攀爬生长，促进瘤颈口内皮化，血管内皮细胞覆盖FD后，将载瘤动脉和动脉瘤瘤腔隔绝，可显著降低动脉瘤破裂及复发风险，瘤颈口内皮化后将在其位置形成永久的生物性封闭，在瘤颈口内皮化过程中动脉瘤腔也逐步缩小，最终达到解剖上的完全治愈[12]。目前临床常用的FD包括Pipeline、Silk、Surpass及国产的Tubridge支架等。

3 血流导向装置治疗颅内大型或巨大型动脉瘤的现状

FD最初应用的适应证即为颅内复杂动脉瘤，随着不同中心的研究应用逐步肯定了FD治疗LIA或GIA的安全性和有效性。FD治疗LIA或GIA的治愈率较传统血管内治疗有着明显的优势。在Liu等[13]对比国产Tubridge血流导向装置与Enterprise支架辅助弹簧圈栓塞治疗LIA或GIA的研究中，6个月随访时完全栓塞率Tubridge组显著高于Enterprise组（75.34%vs24.53%，P＜0.001），1年随访时与靶血管相关的卒中或死亡事件率在两组无统计学差异。在Yan等[14]对比多种血管内治疗LIA或GIA的研究中，半年以上随访时FD组、SAC组、PAO组的完全栓塞率分别是72%、65.6%、90.5%，PAO在疗效方面有着一定优势，但其术中术后缺血事件发生率较FD组明显增高。Kim等[15]进行的一项临床研究，纳入了45例患者，有47个未破裂LIA或GIA，平均直径为20.8 mm，均接受了FD治疗，最终随访31例动脉瘤，随着随访时间的延长，最终随访完全栓塞率为70%。Peschillo等[16]进行的一项多中心回顾性分析FD治疗LIA或GIA的研究，共纳入44个LIA或GIA，3个月、6个月、12个月随访时动脉瘤达到完全栓塞的个数分别为16（36.4%）、20（45.5%）、33（75%）。在Oishi等[17]的研究中，结果表明91个LIA和GIA在半年随访时有59个（64.8%）动脉瘤达到完全栓塞，1年以上随访时63个（69.2%）动脉瘤达到完全栓塞。以上研究均体现了FD在治疗颅内大型动脉瘤中的优势。

随着FD植入后，LIA或GIA的瘤腔逐步缩小，动脉瘤导致的占位效应引起的神经功能缺损症状也随之消失。在Kim等[15]的多中心回顾性研究分析中，随访31例动脉瘤，1～3个月随访时，瘤腔缩小9例，无变化6例；6个月随访时，瘤腔消失4例，瘤腔缩小11例；12～24个月随访时，瘤腔消失1例，瘤腔缩小4例；18例患者术前伴有神经功能损害的症状，其中15例患者术后3～8周症状有不同程度改善，这与传统的CE、SAC、BAC比较有着明显优势。Wang等[18]关于FD治疗症状性LIA或GIA后占位效应变化的研究中，22例患者中术后12例症状完全消失或明显缓解，17例接受MRI评估，其中13例患者动脉瘤明显缩小，LIA或GIA的瘤体缩小与良好预后相关（P=0.006）。近年来我国具有自主知识产权的新型FD——Tubridge装置治疗LIA或GIA的安全性和有效性亦得到了证实。Zhou等[19]报道了应用Tubridge治疗28例患者共28个颈内动脉LIA或GIA，技术成功率97.0%，25个动脉瘤进行了血管造影随访，平均随访时间9.9个月（5～24个月），结果显示18个（72.0%）动脉瘤达到完全栓塞；其中23例患者术前伴有神经功能损害症状，术后临床随访平均19个月（6～30个月），随访期间13例患者症状完全消失，6例得到改善，4例无明显变化。李志清等[20]报道了应用Tubridge治疗了7例LIA或GIA，半年随访时5例完全闭塞，1例动眼神经麻痹症状明显改善，6例头痛患者中的3例出现一过性头痛加重，最终症状均完全消失。

4 血流导向装置治疗颅内大型或巨大型动脉瘤围手术期并发症及影响因素

FD最初的适应证是用于颈内动脉岩段至眼段的LIA或GIA，随着临床研究证实其有效性，目前已将其适应证扩大到中小型动脉瘤或梭形动脉瘤及其他部位的动脉瘤，但其手术相关并发症仍是影响患者预后的重要因素。FD应用于治疗LIA或GIA，其并发症高于中小型动脉瘤[21]。周宇等[22]发表了一项关于FD治疗颅内动脉瘤的meta分析，其亚组分析显示FD治疗LIA或GIA时有着更高的并发症发生率、致残率及死亡率。另一项关于FD治疗颅内动脉瘤围手术期并发症的meta分析结果显示，FD治疗LIA或GIA时并发症主要分为出血性事件、血栓形成或栓塞性事件，在LIA或GIA组并发症发生率为4.4%，高于中小型动脉瘤组（＜10 mm）的0.8%[23]。FD植入术后出血性并发症主要包括延迟性动脉瘤破裂出血和延迟性脑实质出血（delayed intraparenchymal hemorrhage，DIPH）两大类，在FD治疗颅内动脉瘤中，动脉瘤大小与术后出现延迟性动脉瘤破裂出血和DIPH具有相关性[24]。在Kallmes等[25]的一项多中心研究中，5例延迟性动脉瘤破裂出血均为LIA或GIA，其中LIA或GIA中2.8%出现了DIPH，而在中小型动脉瘤中出现DIPH仅占1.4%。FD植入后载瘤动脉瘤血流动力学的改变较传统颅内支架辅助栓塞更为明显，更可能导致延迟性动脉瘤破裂出血和DIPH[26]。部分学者通过测量FD植入前后动脉瘤腔内压力的变化，发现虽然FD成功释放后动脉瘤腔内血流减少和血流速度减低，但FD释放后部分瘤腔内压力并未降低甚至部分反而升高，容易出现延迟性动脉瘤破裂出血[27]。国外有文献报道，通过TCD测量，与对侧相比，植入FD后出现同侧脑实质内出血的大脑中动脉平均血流速度增加，提示FD植入后血流动力学的改变对于部分患者是有害的[28]。有学者认为，在动脉瘤腔内血栓形成过程中会诱导炎症反应引起动脉瘤破裂出血，血栓形成后会产生高蛋白水解活性蛋白酶，导致动脉瘤壁成分降解，引起动脉瘤自溶，使得动脉瘤壁不稳定最后出现动脉瘤破裂，动脉瘤越大，瘤腔内血栓形成更迅速，使得LIA或GIA有着更高的延迟性破裂出血风险[29]。

在国外一项关于FD植入后发生缺血性并发症相关危险因素分析研究中，发现男性、高血压病史、大脑中动脉动脉瘤、动脉瘤大小、梭形动脉瘤均与缺血性并发症发生相关，其中LIA或GIA缺血性并发症率明显高于中小型动脉瘤，GIA组缺血性并发症发生率高达14.3%，同时还发现位于后循环的动脉瘤FD植入后更易发生缺血性并发症[30]。贺迎坤等[31]在分析Pipeline治疗国人LIA或GIA围手术期并发症时，发现缺血性并发症发生的可能原因为FD覆盖分支血管引起闭塞和支架内血栓形成、载瘤动脉狭窄或闭塞。但也有研究认为FD覆盖分支血管并不是引起缺血性并发症的主要原因，Hu等[32]应用计算机模拟技术来检测FD覆盖分支血管后血流变化，发现血流量较FD覆盖前减少仅3.6%，由此推断FD覆盖分支血管并不是引起缺血性并发症的主要原因。方亦斌等[33]在应用国产Tubridge血流导向装置治疗LIA或GIA时，随访过程中73例患者共104支分支血管被覆盖，仅3支分支血管发生闭塞，最终随访时均无永久性神经功能损害。术中的支架内血栓形成或载瘤动脉闭塞，多与术中操作相关，如支架贴壁不良，引起急性的支架内血栓形成，甚至是载瘤动脉闭塞。Adeeb等[2]应用Pipeline导向装置治疗50例未破裂LIA或GIA，发现应用多个支架或瘤腔内填入弹簧圈均可能增加缺血性并发症的发生率，可能与手术时间增加有关。在Meyers等[34]的一项前瞻性研究中，其中15例病灶侧缺血性事件中11例为术中操作引起，有2例为术后双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）不充分引起，术后支架内血栓形成或载瘤动脉闭塞与DAPT不充分相关。

5 应用血流导向装置治疗颅内大型或巨大型动脉瘤的策略

FD目前仍主要应用于治疗未破裂颅内动脉瘤。由于动脉瘤的形态、位置、与周围解剖关系及瘤颈宽度均可能不同，使得应用FD治疗时效果不尽相同，因此在临床上需针对动脉瘤具体特点制订个体化的治疗策略。由于LIA或GIA瘤腔较大，动脉瘤的闭塞率要低于中小型动脉瘤，建议在植入FD的同时，联合瘤腔内填入弹簧圈治疗，最终随访时动脉瘤的闭塞率可明显提升[35]。Silva等[36]研究发现，FD联合弹簧圈治疗LIA或GIA可使最终闭塞率提升，但并未明显增加并发症发生率及死亡率。Adeeb等[2]报道的研究中，接受FD联合弹簧圈填塞治疗的动脉瘤大小明显大于单纯应用FD治疗的动脉瘤，随访期间联合治疗组症状性缺血性事件率高于单纯FD组（27.3%vs7.7%，P=0.08），但差异无统计学意义。笔者团队关于FD治疗LIA或GIA的疗效和安全性的meta分析结果亦表明，单纯FD相比FD联合弹簧圈治疗后的随访完全闭塞率的RR值为0.85，提示FD联合弹簧圈治疗疗效更好[37]。Jing等[38]在应用FD治疗LIA或GIA时，应用计算机模拟血流动力学分析发现，FD联合使用弹簧圈能进一步降低瘤腔内血流速度和瘤壁的剪切力，最终提高动脉瘤的闭塞率。在治疗LIA或GIA时，在动脉瘤瘤颈口进行FD叠加，可以使瘤腔内血流速度和瘤壁的剪切力较单个FD植入进一步降低[39]。Damiano等[40]应用计算机模拟血流动力学进行研究，当FD局部推挤的面积达到瘤颈口一定的面积时，瘤颈口血流动力学的改善要优于叠加FD，最终的治疗效果更加明显，但临床应用的有效性和安全性还有待进一步确证。

综上所述，LIA或GIA有更为复杂的临床特点，传统的介入治疗手段有效性与安全性仍较低，开颅夹闭同样存在较大的风险。近年来应用FD治疗LIA或GIA已得到越来越多的临床研究证实，由于FD的应用时间较短，仍需要大量的临床研究和远期随访结果进一步证据支持。但其治疗的相关并发症仍是制约患者预后的重要因素，因此在治疗LIA或GIA时，根据动脉瘤特点制订个体化的治疗策略，包括术中操作支架的良好贴壁、围手术期充分的抗血小板治疗等，以最大限度地降低围术期并发症，改善患者预后。

【点睛】本文介绍了血流导向装置治疗未破裂大型或巨大型颅内动脉瘤的作用机理、临床应用研究现状、治疗策略及其并发症的发生及影响因素等，血流导向装置可能成为未来治疗复杂颅内动脉瘤的新方向。