颅内动脉支架内再狭窄的研究进展

余莹，娄亚柯，崔荣荣，姜玲先，马宁

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）或闭塞是缺血性卒中常见的病因之一，对于用积极的药物治疗仍无效的症状性ICAS患者而言，支架植入术是有效的替代方法[1-3]。尽管早期随机对照研究，包括支架术vs积极药物治疗颅内动脉狭窄预防卒中复发试验（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）[4]及Vitesse支架治疗缺血性卒中试验（Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy，VISSIT）[5]都指出支架组的30 d卒中及死亡总发生率（分别为14.7%、21.4%）及1年卒中复发率（分别为20%、36.2%）较高，但最近的颅内动脉粥样硬化性狭窄/闭塞应用Wingspan支架治疗的围手术期安全性研究（Wingspan Stent System Post Market Surveillance，WEAVE）[6]和1年预后研究（Wingspan One-year Vascular Events and Neurologic Outcomes，WOVEN）[7]报道的术后72 h卒中及死亡总发生率可低至2.6%，1年卒中及死亡总发生率低至8.5%。由此可见，随着操作技术逐渐成熟及手术适应证的严格把控，支架植入术可显著降低症状性ICAS患者的卒中复发风险。然而，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）作为支架植入术的一个并发症，可以导致卒中复发，是影响支架长期疗效的主要原因之一[8]。因此，了解ISR的流行病学及危害、认识ISR发生的病理生理过程以及识别ISR的危险因素显得尤为重要。

1 支架内再狭窄的定义

ISR属于影像学定义，是指通过DSA检查，在支架内或支架两端5 mm之内血管狭窄超过50%，或者在原血管狭窄基础上绝对管腔丢失超过20%[9]。根据有无临床症状将ISR分为症状性ISR与无症状性ISR。目前暂无相关研究对ISR程度进行分级，但在临床上，通常根据血管狭窄程度将ISR分为三型，轻度再狭窄（30%～50%）、中度再狭窄（50%～70%）及重度再狭窄（70%～99%）。

2 支架内再狭窄的流行病学

根据既往临床研究，ISR多在支架植入后6个月至1年内发生，其报道的ISR发生率在5.7%～35.7%[10-13]。最新一项纳入了5043例ICAS患者的荟萃分析指出，在平均17.8个月的影像随访期间，ISR总发生率为14.8%（95%CI11.9%～17.9%）[14]。前后循环的ISR发生率分别是20%～42%及13%～29.2%[8-9，12]。Wingspan支架是经美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于ICAS的一种自膨式支架，释放后可保持持续的外向径向力，从而应对血管弹性回缩，一定程度减少了ISR的发生。近几年，我国的国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于ICAS患者的Apollo支架应用也十分广泛。在缪中荣等[15]牵头的一项多中心前瞻性登记研究中发现：球囊扩张式支架和自膨式支架这两种支架的ISR发生率没有明显差异，其中球囊扩张式支架（Apollo）ISR发生率为25.2%，自膨式支架（Wingspan）的ISR发生率则为25.5%，这可能与Apollo支架多用于Mori A与B型狭窄病灶（局限、不成角）而Wingspan支架多用于Mori C型狭窄病灶（长、屈曲、成角）有关。尽管两种支架的总ISR发生率无明显差异，但该项登记研究的后期分析发现应用Apollo支架比Wingspan支架更容易发生中-重度再狭窄（狭窄程度＞50%）[16]。对于Apollo支架，不同Mori分型的再狭窄率也有区别，Mori A和B型病变的再狭窄率（15.8%，15.6%）要低于Mori C型的（53.8%）[17]。报道过的用颅内动脉瘤自膨式支架Enterprise支架及Solitaire支架治疗ICAS患者的ISR发生率分别为24.7%及11.36%[18-19]。这些研究提示颅内支架植入术有较高的ISR发生率。

SAMMPRIS研究得出，症状性ISR的总体发生率为13.8%，其发生的中位时间为6个月；其中前循环症状性ISR发生率为14.8%，后循环发生率为12.1%[20]。不同研究得出的症状性ISR发生率不同，从3.8%到13.8%不等[10，12，20]。上述研究中大多数症状性ISR患者都进行了再次血运重建。Fiorella等[21]发现54.5%的迟发性缺血事件发生与ISR有关，这表明颅内动脉ISR与晚期缺血性事件的发生风险增加显著相关。因此，识别ISR发生的危险因素显得尤为重要。

3 支架内再狭窄发生的病理生理机制

目前，现有的ISR病理生理机制理论多源自于冠状动脉支架应用后的研究总结。冠状动脉支架基础研究已经证实ISR发生的主要机制为血管内膜增生，而炎症在其中起到至关重要的作用，内膜增生涉及的相关因素还包括动脉损伤、新生血管生成及脂质渗透[22]。事实上，血管再狭窄是机体应对外界损伤或异物刺激时产生的过度反应的愈合过程，也是旺盛的内膜增生过程，其病理生理过程包括血管弹性回缩、血管壁血栓形成、内膜增生及血管重塑[23]。

在支架植入后几小时内，支架对血管壁的扩张引起局部血管过度拉伸，而拉伸的血管由于其内皮受损进而导致血管壁收缩，即弹性回缩现象，此过程可导致约30%的血管狭窄[23]。支架植入2～3周后，由于内皮损伤所暴露的胶原纤维容易引起支架周围血小板聚集及纤维蛋白沉淀，从而导致管壁血栓的形成，进一步促进了ISR的发展。新生内膜增生最早可发生在支架植入术后48 h，其中炎症反应是促发支架内新生内膜生长的重要因素。有研究指出发生再狭窄患者中植入部位炎症细胞数量较无再狭窄患者的植入部位炎症细胞数量增加了2.4倍[22]。此外，Tanguay等[24]的动物实验表明在植入支架的同时抑制炎症反应后的管腔直径是未抑制炎症反应对照组管腔的3倍。血管壁重塑是一个动脉壁厚度改变的过程，研究表明，再狭窄病变中2/3～3/4的管腔丢失可以用负性血管重塑解释[25]，这说明血管重塑在ISR发生发展过程中同样也很重要。然而目前关于血管重塑的发生机制尚不清楚。

在新生内膜覆盖支架的早期，新生内膜中的细胞外基质较少，之后血管平滑肌细胞迁移至内膜层，细胞外基质产生增加，再狭窄体积进一步增大，支架术后6个月以后，上述过程逐渐稳定，ISR的发生也步入平缓阶段。而这原本正常的生理过程却在某些个体上过度反应，这可能与基因的不同表达有关。研究显示血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）可以抑制炎症反应及新生内膜形成，通过上调HO-1基因表达，能有效减少支架术后血管再狭窄的发生率[26]；而经颈动脉结扎处理的P-选择素基因敲除小鼠新生内膜面积及管壁白细胞减少[27]，这些研究为ISR的预防提供了新的思路。

4 支架内再狭窄的危险因素

研究显示，血管狭窄部位、病变长度、血管直径/支架直径比值、患者年龄、糖尿病、治疗前狭窄程度及快速球囊扩张被认为与颅内ISR发生密切相关[9-10，12-13，28-31]。其中前循环、长病变、支架直径、糖尿病及快速球囊扩张能独立预测ISR发生。

Levy等[9]发现前循环（颈内动脉颅内段及大脑中动脉）比后循环（椎动脉颅内段及基底动脉）更容易发生ISR（42%vs13.3%；OR4.7，95%CI1.4～15.5），Turk等[28]在此基础上发现年龄更轻的前循环患者，特别是责任病灶在颈内动脉床突上段的血管更容易发生ISR，ISR发生率可高达88.9%，其原因可能是这部分患者更可能是血管炎症所致的血管狭窄，而非动脉粥样硬化。糖尿病作为冠状动脉ISR的危险因素，同样的，在颅内ISR的发生中也起到了至关重要的作用[13]。体内高血糖状态有助于血管内膜平滑肌细胞增殖，从而加剧内膜增生[32]。Ma等[13]认为支架直径是与ISR呈负相关的危险因素（HR0.213，95%CI0.049～0.918，P=0.038），然而，Yu等[33]指出血管直径/支架直径比值越小，越容易发生ISR（当比值＜0.78vs＞0.79时，IRS发率为60%vs14%），这可以用过大的支架造成更严重的管壁损伤引发更严重的炎症反应，从而造成更高的ISR倾向来解释。Shin等[12]发现，应用球囊扩张式支架时快速球囊扩张会增加ISR风险（OR57.701，95%CI5.490～530.817，P=0.01），极慢的球囊扩张时间可减少内膜损伤，减少急性血栓形成，降低延迟再狭窄率。而长病变（OR1.433，95%CI1.093～1.891，P=0.016）从另一角度可以理解为动脉粥样硬化程度更重、斑块更容易进展。

Peng等[14]的荟萃分析纳入了51个临床研究，多因素回归分析不仅证实了之前的年龄更小更容易发生ISR的观点，还进一步得出了症状性ISR的2个独立危险因素：更低的残余狭窄和椎基底动脉交界部位。更低的残余狭窄意味着更大程度的支架扩张、更大程度内膜损伤及内膜增生，而椎基底动脉交界处的解剖结构更弯曲，影响支架与血管壁贴合程度。目前对于颅内ISR危险因素的研究主要集中在血管解剖形态学及治疗技术特点上，鲜有研究人员关注到生物标志物特别是炎症标志物，然而ISR实质上一个炎症反应过程，期待未来更多研究着力于炎症标志物与颅内ISR的研究。

5 支架内再狭窄的治疗及预防

目前仍无大型随机对照试验及权威指南对颅内ISR的治疗做统一推荐。药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）及药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）是治疗裸金属支架（bare-metal stent，BMS）植入后发生冠状动脉ISR的主要方法[34]。冠状动脉ISR治疗方法可以给神经介入医师带来启迪，对于症状性ISR患者而言，通过再次血管内治疗来实现靶血管的血运重建是一种安全有效的方案，早期研究已证实了此观点，但此类患者可能面临多次血运重建的风险[35-37]。血管内操作技术首选单纯球囊扩张，对于支架内出现夹层的病变可选用支架植入术，药物涂层球囊和药物洗脱支架应用相对较少[37]。Kang等[38]最新一项研究完善了颅内ISR血管内治疗的适应证：①药物治疗及危险因素控制下仍发生的症状性ISR；②再狭窄供血区域出现严重低灌注（CT灌注证实比正常区域脑血流减少≥30%）的无症状性ISR。作者在该研究中发现血管内治疗颅内ISR是安全有效的：技术成功率高达93.8%，30 d并发症发生率为0，在23个月的中位随访期中，10.7%的患者复发缺血性卒中，再次ISR（re-ISR）发生率为41.1%，其中症状性re-ISR发生率为26.3%；该研究亚组分析发现支架植入比单纯球囊扩张在治疗ICAS时发生re-ISR风险更低，这也给临床实践及未来临床研究提供了新思路[38]。

根据ISR的危险因素预防ISR也至关重要，对于责任病灶位于颈内动脉床突上段的年轻患者可考虑使用单纯球囊扩张来替代支架植入，从而减少ISR发生[28]。此外，积极控制血糖、使用适当直径的支架、缓慢扩张球囊等都有助于降低ISR风险。最近关于DCB治疗症状性ICAS患者的最新研究提出，与传统支架植入术相比，DCB术后血管再狭窄总发生率明显低于传统支架组[5.3%（2/38）vs34.2%（13/38），P=0.003]，DCB可以有效降低介入治疗后血管再狭窄发生率及再狭窄程度[39]，其机制是紫杉醇等涂层药物具有抗增殖作用，可以抑制新生内膜增生[40]。DCB可以使治疗后的血管壁发生良性的重塑，并保持自然的血管运动[41]，而且降低了新生内膜愈合不完全和内皮化延迟的风险，从而降低了血管再狭窄风险。

综上所述，颅内动脉粥样硬化性狭窄/闭塞经血管内治疗后ISR发生率高、危害大，其发生发展与患者基础疾病、责任病灶特征、术中操作等多种因素有关。ISR是应对外界损伤所发生的一个复杂的过度愈合过程，其具体的病理生理机制仍有待进一步探索。目前针对颅内ISR治疗的研究虽初步肯定了再次血管内治疗的安全性和有效性，但缺乏大型随机对照试验的进一步证实。颅内ISR血管内治疗的适应证、最佳治疗时机、最佳手术设备及治疗效果等相关问题仍需在未来临床研究中进行探讨。

【点睛】颅内动脉ISR是颅内动脉狭窄/闭塞经支架植入术后的一个常见并发症，其与卒中复发密切相关。了解颅内ISR的危险因素，临床上可以采取个体化治疗尽可能减少ISR的发生风险。对于颅内ISR的治疗目前仍以血管内治疗为主。