合并载瘤动脉狭窄的颅内动脉瘤破裂因素的初步分析

路智文 李司司 张小曦 吕楠 刘建民 黄清海

脑供血动脉粥样硬化性狭窄与颅内动脉瘤具有相似的发病机制及危险因素，且二者共患的发生率为2.3%～7.0%[1]。该类患者同时面临着缺血和出血的风险，其治疗先后顺序与治疗手段亦存在不确定性，故明确载瘤动脉狭窄与动脉瘤破裂风险的关系对于患者的治疗意义重大。本研究通过分析合并载瘤动脉狭窄的颅内动脉瘤患者的临床资料，初步探讨合并载瘤动脉狭窄的颅内动脉瘤破裂风险的因素。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2016年6 月至2018年12月海军军医大学第一附属医院神经外科收治的颅内动脉瘤合并载瘤动脉粥样硬化狭窄患者52例，其中男17例，女35例；年龄32～93岁，平均(62±12)岁。根据动脉瘤是否破裂，将52例患者分为破裂组和未破裂组，每组26例。破裂组中男5例，女21例，年龄33～93岁，平均(64±15)岁；未破裂组中男12例，女14例，年龄32～72岁，平均(61±10)岁。本研究方案经海军军医大学第一附属医院伦理委员会的审批，患者或其家属均签署了知情同意书。

纳入标准：(1)颅内动脉瘤合并载瘤动脉狭窄经DSA证实；(2)囊性颅内动脉瘤合并载瘤动脉近端狭窄；(3)狭窄距动脉瘤1 cm以内[2]；(4)狭窄性质为动脉粥样硬化。排除标准：(1)梭形、夹层以及假性动脉瘤；(2)非动脉粥样硬化性狭窄，如动脉夹层、血管炎等；(3)发生蛛网膜下腔出血48 h以上，无法排除载瘤动脉痉挛者；(4)后循环动脉瘤、双侧A1供血的前交通动脉动脉瘤；(5)三维重组后模型质量差，无法满足计算血流动力学分析的需要。

1.2 研究方法及评价标准

收集两组患者基线资料，包括年龄、性别、高血压病、吸烟、糖尿病、脑梗死、是否合并动眼神经麻痹、是否多发动脉瘤以及患者的三维DSA资料，并进行组间比较。对DSA进行三维模型重组，通过计算机软件对模型进行处理，获取合并载瘤动脉狭窄的颅内动脉瘤的形态学及血流动力学参数，并进行组间比较。

高血压病：既往有高血压病史，或住院时符合《中国高血压基层管理指南(2014年修订版)》的诊断标准[3]。糖尿病：既往有糖尿病史，或住院时符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》的诊断标准[4]。吸烟：吸烟量≥1支/d且持续1年以上[5]。脑梗死：有明确的诊断证明或影像学资料证实既往发生过脑梗死。多发动脉瘤：DSA发现颅内存在2个或2个以上动脉瘤。动眼神经麻痹：排除其他因素外，由后交通动脉动脉瘤所致的同侧眼睑下垂或眼外肌麻痹或瞳孔对光反射迟钝(消失)。

1.3 三维重组脑血管模型的建立

1.3.1 网格划分：应用ANSYS ICEM 14.0(ANSYS，美国)血流动力学软件，将模型的各部分进行划分。(1)动脉瘤：以动脉瘤瘤颈为界；(2)载瘤动脉：对于侧壁型动脉瘤，自瘤颈向远端取对应血管直径的1.5倍至近端瘤颈的部分定义为载瘤动脉；对于分叉部动脉瘤，自瘤颈向分支血管远端取对应血管直径1.5倍至主干血管末端定义为载瘤动脉；(3)狭窄段血管：最狭窄处及其远近端各1 mm的正常管径血管；(4)其他血管：除去动脉瘤、载瘤动脉、狭窄段血管以外的管壁；(5)入口平面；(6)出口平面。各部分定义完成后将模型划分为(6～10)×105个有限元网格。

1.3.2 边界条件设定：参照文献[6]方法，假定血液为层流状态下的牛顿液体，血管壁为刚性、无滑动边界，血管入口血流条件以一名46岁无既往病史的女性健康志愿者的颈内动脉经颅多普勒超声检查所测量计算的血流速度波形结果进行设定，出口条件统一设定为0 Pa，血液密度(ρ)和黏滞系数(μ)分别为1 050 kg/m3和0.003 45 Pa·s，每个心动周期0.8 s划分为800步，每步0.001 s，共模拟两个心动周期，以获得较稳定的数据。

1.4 血流动力学参数的定义

本研究纳入的血流动力学参数包括：(1)均一化壁面切应力(wall shear stress，WSS)，即通过计算动脉瘤WSS与载瘤动脉WSS之比以消除不同个体间的差异，WSS与血液黏稠度、血流量成正比，与管径成反比[6]；(2)低壁面切应力面积比(percentage of low wall shear stress area，LSA)，即动脉瘤壁上低于10%载瘤动脉的平均WSS区域所占动脉瘤壁面积的百分比[7]。

1.5 形态学参数定义和计算

1.5.1 形态学参数定义：(1)动脉瘤瘤体与载瘤血管的直径比，即瘤颈平面至瘤顶的最大距离与载瘤动脉直径平均值的比[8]；(2)动脉瘤的纵横比，即瘤颈平面至瘤顶的垂直高度与瘤颈大小的比值[8]；(3)狭窄程度，即以“(1-最狭窄处血管横截面积)/近端正常直血管横截面积”作为狭窄程度，比值25%～<50%为轻度狭窄，50%～<70%为中度狭窄，≥70%为重度狭窄[9-10]；(4)狭窄距离是指载瘤动脉最狭窄处至动脉瘤近端瘤颈的距离。

1.5.2 形态学参数计算：为消除测量误差，动脉瘤瘤体与载瘤血管的直径比及动脉瘤纵横比的获取首先通过GEOMAGIC STUDIO 2012(Geomagic，美国)对动脉瘤模型进行剪裁，得到动脉瘤瘤体、瘤颈平面、载瘤血管出入口截面，再以Matlab 7.0(MathWorks，美国)进行计算。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料比较

破裂组女性患者比例高于未破裂组，组间差异有统计学意义(P<0.05)，余基线资料的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 影像学特征及狭窄程度比较

52例患者中，大脑中动脉瘤8例(15.4%)，前交通动脉动脉瘤(对侧A1缺如)1例(1.9%)，颈内-脉络前动脉瘤2例(3.8%)，颈内动脉末段动脉瘤1例(1.9%)，颈内-后交通动脉动脉瘤40例(76.9%)。两组患者载瘤动脉狭窄程度的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 血流动力学及形态学参数比较

破裂组均一化WSS低于未破裂组，LSA和动脉瘤的纵横比大于未破裂组，组间差异均有统计学意义(均P<0.05)；两组狭窄距离、动脉瘤瘤体与载瘤血管的直径比以及狭窄程度水平的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表1 两组合并载瘤动脉狭窄的颅内动脉瘤患者基线资料比较

注：a为t值，b为χ2值

表2 两组合并载瘤动脉狭窄的颅内动脉瘤患者载瘤动脉狭窄程度比较[例(%)]

3 讨论

颅内动脉瘤的破裂与动脉瘤本身的形态学及血流动力学因素密切相关，但对于合并载瘤动脉粥样硬化性狭窄的颅内动脉瘤患者，该类因素是否仍适用需要验证。因此，本研究以合并载瘤动脉粥样硬化狭窄的颅内动脉瘤患者为研究对象，对血流动力学参数、形态学参数以及狭窄程度和距离进行分析，初步探讨载瘤动脉的狭窄特征对动脉瘤破裂的影响。

有研究显示，在脑供血动脉粥样硬化狭窄合并颅内动脉瘤患者中，女性患病率更高[1]，可能由于女性患者颅内动脉瘤的发生率更高[11]。Korja等[12]研究表明，女性是动脉瘤破裂出血的危险因素。存在这种性别差异可能与妊娠和分娩等因素相关，尤其多次分娩时血流动力学变化和氧化应激可致血管壁薄弱[13]。本研究单因素分析结果显示，动脉瘤破裂组女性患者比例高于未破裂组(P<0.05)，与既往研究结果一致。

血流动力学与颅内动脉瘤破裂出血密切相关。有研究表明，低WSS与动脉瘤破裂相关[14]，而Cebral等[15]认为高WSS与动脉瘤破裂相关。研究显示，LSA较大与动脉瘤破裂相关[6]。但在计算LSA时需对载瘤动脉进行界定，由于狭窄处的载瘤动脉WSS会明显增高，参照文献[6]对载瘤动脉的界定方法可能导致狭窄距离较近患者的载瘤动脉平均WSS升高，从而使动脉瘤LSA降低，故本研究将载瘤动脉近端确定为近端瘤颈处[7]。本研究结果显示，与未破裂组比较，破裂组动脉瘤均一化WSS更低而LSA更大，提示血流停滞和复杂的流场在动脉瘤破裂中发挥作用，但本研究纳入的动脉瘤并非位于同一部位，而不同部位动脉瘤的血流动力学可存在差异[16]，故WSS和LSA对单一部位动脉瘤破裂风险的研究可能更有意义。

动脉瘤的纵横比、动脉瘤瘤体与载瘤血管的直径比等形态学参数也与动脉瘤破裂相关，其中动脉瘤的纵横比与血流动力学相关，在动脉瘤破裂中起重要作用[8]。动脉瘤瘤体与载瘤血管的直径比是一个综合参数，该比值较大的动脉瘤可能具有更复杂的流场和更低的WSS[17]。本研究结果显示，破裂组患者动脉瘤的纵横比大于未破裂组(P<0.05)，但动脉瘤瘤体与载瘤血管的直径比组间差异无统计学意义(P>0.05)，提示较高的动脉瘤纵横比值可能与动脉瘤破裂有关，而载瘤动脉狭窄可直接影响动脉瘤瘤体与载瘤血管的直径比，并且与狭窄程度成正比[8]，故对于载瘤动脉狭窄患者采用瘤体与载瘤血管的直径比可能不适用于动脉瘤破裂因素的研究。

为避免平面观测时不同观测角度对狭窄程度判断的影响，本研究采用计算机软件测量最狭窄处的血管横截面积，使血流动力学随狭窄程度变化的对应关系更为精确。同时为避免动脉向远端延伸时管径自然变细，故将血管狭窄程度≥25%为纳入标准，并界定狭窄段血管为最狭窄处及其远近端各1 mm的正常管径血管，以确保狭窄所致的血流动力学变化能够作用至邻近动脉瘤[2]。

载瘤动脉狭窄可通过改变局部血流动力学而影响动脉瘤。Cho等[18]认为，狭窄同侧血管动脉瘤发生率明显低于对侧血管，提示狭窄对同侧动脉瘤可能起保护作用。而Antonov等[19]对69例大脑中动脉瘤患者进行研究，表明载瘤动脉狭窄程度及狭窄距离是动脉瘤破裂的危险因素。关于血流动力学的研究表明，狭窄程度、狭窄距离可影响分叉部动脉瘤的WSS，因受到狭窄处出射流冲击，瘤壁WSS随狭窄程度的增加和距离的减小而升高[20]。Meng等[21]认为，增高的WSS可通过介导瘤壁破坏性重塑而致动脉瘤破裂。但本研究两组狭窄距离、狭窄程度的差异均无统计学意义(均P>0.05)，未显示二者与动脉瘤破裂的关系，提示动脉瘤WSS可能还受其他因素影响。动脉瘤部位及狭窄处出射流方向是不容忽视的两个因素，后者不仅受动脉瘤入射角的影响，还受载瘤动脉狭窄形态的影响。

表3 两组合并载瘤动脉狭窄的颅内动脉瘤患者血流动力学及形态学参数比较

注：WSS为壁面切应力，LSA为低壁面切应力面积比，SR为瘤体与载瘤动脉的直径比，AR为动脉瘤的纵横比；a为Z值，b为t值

本研究与Antonov等[19]的研究结果不一致主要由于纳入标准存在不同，后者通过连续收集69例大脑中动脉瘤患者，测量大脑中动脉M1段最狭窄处横截面积与M1近端横截面积的比值得到狭窄程度，其均为轻度狭窄，个别患者狭窄程度甚至<10%。本研究结合了二维脑血管造影及三维重组进行判读，纳入患者均明确合并载瘤动脉狭窄，狭窄程度从轻度至重度不等。Antonov等[19]对纳入的69例患者大脑中动脉M1段进行测量，显示其存在一定程度的狭窄，但并不能准确反映载瘤动脉局部是否存在动脉粥样硬化性狭窄。当动脉向其末端延伸时，血管直径会逐渐变细，对于发出早期颞支的大脑中动脉M1段而言，这种变化更为明显，而此时测量得到的管径变小可能会被误认为是轻度同心圆性狭窄。此外，在三维重组过程中去除骨质的同时，会不可避免地造成局部血管管径测量值减小，出现狭窄程度被夸大。上述因素均可能对Antonov等[19]的研究结果产生影响。

综上，本研究在对瘤颈近端载瘤动脉狭窄合并颅内动脉瘤破裂因素的初步观察中发现，女性、高LSA、高动脉瘤纵横比以及低均一化WSS可能对动脉瘤破裂有影响，由于本研究样本量较小，考虑检验效能偏低故未进一步行多因素Logistic回归分析，未来可扩大样本量对合并载瘤动脉狭窄颅内动脉瘤破裂的影响因素进行探讨。本研究未将合并载瘤动脉狭窄的动脉瘤患者与载瘤动脉正常的动脉瘤患者进行对照研究，且未对同一部位动脉瘤进行观察。因此，未来可针对这些方面开展相关研究，本研究结果尚待大样本或多中心研究进行验证。