白蛋白尿与缺血性卒中关系的研究进展

陈霜霜，周亦伦

中国人群中，卒中的年龄标化发病率为247/10万人年，死亡率为115/10万人年，其中缺血性卒中是最常见的卒中类型，占全部卒中的70%～80%，颈部或颅底大动脉粥样硬化是缺血性卒中的首要病因[1]。白蛋白尿目前被认为是全身血管内皮细胞功能障碍的反映。研究发现，微量白蛋白尿与颈动脉内膜中层厚度增加有关，提示其也可能是颈动脉粥样硬化的早期标志[2]。近年来，越来越多的证据提示白蛋白尿是缺血性卒中的独立危险因素。本文总结了近年来有关白蛋白尿与缺血性卒中关系的研究结果，以进一步认识总结白蛋白尿与缺血性卒中发生、发展及预后的关系。

1 微量白蛋白尿和白蛋白尿的定义

1982年，Viberti等[3]发现部分l型糖尿病患者尿总蛋白在参考范围内，但尿白蛋白排泄增加，由此提出了微量白蛋白尿的概念，并将其作为糖尿病早期肾脏损害的一个敏感指标。正常情况下，血浆白蛋白从肾小球滤过后，大部分被近端肾小管上皮细胞重吸收，尿液中仅出现极少量白蛋白。当发生肾小球高滤过、肾小球滤过屏障缺陷时，尿中白蛋白排泄可出现不同程度的增加。尿白蛋白排泄率（albuminuria excretion rate，AER）30～300 mg/24 h，或尿白蛋白/肌酐比（albumin-creatinine ratio，ACR）30～300 mg/g被称为微量白蛋白尿。低于此范围下限为正常白蛋白尿，高于此范围上限则为大量白蛋白尿。白蛋白尿包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿这两种情况。

2 白蛋白尿与动脉粥样硬化的关系

颈动脉内膜中层厚度是评价动脉粥样硬化的重要指标。有研究指出，微量白蛋白尿是颈动脉内膜中层增厚的独立预测因子[4-5]。与正常白蛋白尿人群相比，微量白蛋白尿人群的颈动脉内膜中层增厚的风险升高近2倍[5]。此外，微量白蛋白尿还与较高的动脉粥样硬化阻塞评分、节段累及评分和节段狭窄评分等冠状动脉CT血管成像评分相关[6]。而一项基于社区的慢性代谢性疾病研究表明，在正常范围内的尿白蛋白排泄增加也会增加动脉粥样硬化的风险[7]。由此可见，尿白蛋白水平增加与动脉粥样硬化性病变密切相关，微量白蛋白尿可能是动脉粥样硬化早期的预警指标。

3 白蛋白尿与缺血性卒中风险

有研究提示微量白蛋白尿与卒中特别是缺血性卒中的风险升高有关[8-9]。国外一项纳入12项前瞻性研究的meta分析显示，尿微量白蛋白伴随更高的卒中风险（RR1.92，95%CI1.61～2.28，P＜0.001）。亚组分析发现，微量白蛋白尿是缺血性卒中的独立危险因素（RR2.21，95%CI1.44～3.38，P＜0.001），而与出血性卒中的发生无明显相关性[9]。但英国Kelly等[10]近期的meta分析结果显示，白蛋白尿人群发生缺血性卒中和出血性卒中的风险均较正常白蛋白尿人群提高1倍左右。挪威的北特伦德拉格健康研究（Nord-Trondelag health study，HUNT）对7261例受试者平均随访了15年，探索尿白蛋白水平与缺血性卒中的关系，结果显示，与ACR＜10 mg/g的受试者相比，ACR≥30 mg/g的受试者发生缺血性卒中的风险增加（aHR1.56，95%CI1.24～1.95，P＜0.001）[11]。同时，该研究还发现，ACR增加与所有TOAST卒中亚型风险增加均相关，特别是在小动脉闭塞型、不明原因型和大动脉粥样硬化型这3种卒中亚型中，其联系更为密切[11]。

4 白蛋白尿增加缺血性卒中风险的可能机制

4.1 斯泰诺假说 1989年，Deckert等[12]提出斯泰诺（Steno）假说，认为白蛋白尿不仅反映肾小球内皮功能受损，同时也是全身广泛性血管内皮功能障碍的标志。内皮损伤后的功能障碍主要体现在：①抗血栓功能降低。内皮受损胶原组织暴露后，可释放黏附因子、促血栓介质，使血小板在损伤区黏附、聚集，炎性因子浸润，激活固有的凝血级联反应，导致血液出现高凝状态。②血管屏障功能减弱。血管内皮完整性被破坏后，血管通透性增加，使大分子物质（如脂蛋白颗粒）易于渗透、沉积在内皮下间隙并进行物理化学修饰，促进前体斑块形成。③自分泌舒血管物质减少。内皮源性NO合成减少，自分泌内皮舒张因子减少，内皮收缩因子增加，导致血管舒缩失衡，除可以导致血压升高外，还可以导致血流动力学紊乱，易发生复杂、紊乱的层流，从而导致动脉粥样硬化的形成和发展[13]。上述病理改变均能诱发或加重动脉粥样硬化，可造成动脉管腔狭窄，如果累及脑供血动脉，就可能导致缺血性卒中的发生。

4.2 张力血管假说 2009年，Ito等[14]尝试通过血流动力学机制阐释白蛋白尿与脑血管病之间的关系，由此提出张力血管假说。Ito认为，肾脏和大脑血管具有相似的高灌注、低阻力的特点，由“张力血管”（肾入球小动脉、脑穿支动脉）负责传送较大的压力梯度至毛细血管[14]。肾对水分和电解质的排泄与全身动脉血压相关，形成一种压力-利尿钠作用，以维持机体动脉血压的稳定。当近髓肾单位入球小动脉和肾小球损伤时（早期出现微量白蛋白尿），可通过直小动脉引发肾髓质微循环损伤，造成压力-利尿钠机制失调，产生慢性高血压[15]。长期高血压作用下，脑穿支动脉容易发生脂质透明变性，引起大脑自身调节功能紊乱，局部脑血流量下降，而大动脉的血流动力异常则可进一步加重穿支动脉的损害，导致穿支动脉供血区域缺血性卒中的发生率增高[16]。

5 合并白蛋白尿的缺血性卒中患者病情特点

5.1 白蛋白尿与早期神经功能恶化 早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）是指卒中发生后的一段时间内出现神经功能缺失征象继续加重的临床过程。END发病率较高，可达5%～40%，病死率、致残率高，预后差[17]。Kanamaru等[18]对连续294例急性缺血性卒中患者入院时尿白蛋白水平与END的关系进行了探讨，结果显示正常白蛋白尿组END发病率为7.5%，微量白蛋白尿组为25.7%，大量白蛋白尿组为36.1%。END组基线ACR显著高于非END组（652.8 mg/gvs227.2 mg/g，P＜0.001）。ACR预测END的最佳临界值为39.6 mg/g，ACR≥39.6 mg/g与ACR＜39.6 mg/g的患者相比，其END风险升高3.53倍（95%CI1.70～7.92，P＜0.001）。国内报道也指出，ACR水平是急性缺血性卒中患者发生END的独立危险因素（OR4.54，95%CI2.08～9.94，P＜0.001），并且高水平的ACR与END的相关趋势更显著[19]。

5.2 白蛋白尿与出血转化 研究显示，白蛋白尿是缺血性卒中患者发生出血转化的独立危险因素，可使其风险增加7.5倍，脑实质血肿的风险增加8倍[20]。在阿替普酶静脉溶栓治疗中，合并白蛋白尿的患者发生出血转化、脑实质血肿和症状性脑出血的风险可分别增加2.5倍、12倍和6倍[21]。以上研究结果均提示尿白蛋白指标对缺血性卒中的继发脑出血具有预测价值。既往研究发现，缺血再灌注会导致尿白蛋白一过性升高，但通常在24 h内恢复正常[22]。因此，为提高预测精度，有必要明确溶栓前后尿白蛋白的动态变化规律，把握检测的最佳时间窗。

6 白蛋白尿与缺血性卒中的预后

6.1 白蛋白尿与卒中死亡 既往研究发现，微量白蛋白尿是缺血性卒中1年死亡的独立预测因素[23]。伴有微量白蛋白尿的首次缺血性卒中患者发病30 d（21.4%vs3.1%）、90 d（39.2%vs6.2%）及1年（50.0%vs9.3%）死亡率均显著高于正常白蛋白尿患者[24]。Sander等[25]对1167例受试者随访1年，同样发现微量白蛋白尿会增加卒中后全因死亡风险（HR2.2，95%CI1.3～3.7，P＜0.01），其中心血管事件死亡风险最高。从正常高值开始，尿白蛋白水平的升高即可增加卒中全因死亡的风险，尿白蛋白水平越高，死亡风险越高[26]，早期识别微量白蛋白尿及有效控制尿白蛋白水平，可能对预防卒中死亡的发生有一定意义[27]。

6.2 白蛋白尿与卒中致残 Watanabe等[28]对连续422例急性缺血性卒中患者入院时ACR与出院时功能结局的关系进行了探讨，结果显示功能结局不良组与功能结局良好组相比，基线ACR水平明显更高（458.0 mg/gvs183.2 mg/g，P＜0.001）。在校正其他影响因素后，白蛋白尿与正常白蛋白尿患者比较，其功能结局不良风险增高2.58倍（95%CI1.52～4.43，P＜0.001）。此外，Lee等[29]类似研究也表明，白蛋白尿与缺血性卒中患者6个月功能结局不良独立相关，尿白蛋白水平高提示患者未来残疾情况重。

卒中后认知损害是影响患者病死率、日常生活能力和社会功能恢复的重要因素，高发于卒中后3～6个月。有学者对一般人群进行横断面分析发现，白蛋白尿与认知功能损害的发生及其严重程度相关，并且在6年随访中，尿白蛋白水平稳定者与动态增加者相比，执行功能更好[30]。白蛋白尿还被证实与脑白质高信号、额区与枕区皮质变薄等认知相关结构改变有关[31]。然而，白蛋白尿与卒中后认知损害的关系目前尚未有报道。

6.3 白蛋白尿与卒中复发 一项前瞻性研究对370例急性缺血性卒中患者进行长期随访发现，合并白蛋白尿患者的卒中复发风险是正常白蛋白尿患者的1.8倍，提示白蛋白尿是卒中复发的危险因素[32]。TIA和轻型卒中患者短期内卒中复发的风险很高，应尽早采用已证实的评分系统，如ABCD2评分，评估卒中复发风险。有研究根据患者90 d内是否出现卒中复发或颈内动脉狭窄是否超过50%进行分层，结果发现高危与低危患者的ABCD2评分无显著性差异，但急性期ACR水平有显著差异[33]。Cox回归分析显示ACR＞15 mg/g能独立预测卒中复发和重度颈内动脉狭窄的风险[33]。在ABCD2评分中加入ACR制定新的评分标准，能否提高卒中再发评分系统的适用性和预测价值尚需进一步验证。

7 研究局限与展望

当前，国内外关于白蛋白尿与缺血性卒中关系的研究尚有许多不足之处。①数据可靠性不足：目前的研究存在样本量小、多为单中心研究、非前瞻性等问题，需要大样本、多中心、前瞻性研究的证据支持。一些研究中，尿白蛋白水平的评估使用半定量尿试纸条法，其测定范围较窄，易致假阳性和假阴性，可能对结果的准确性产生影响。未来研究设计应尽可能量化尿白蛋白以避免结果的偏倚。②预测变量设定不佳：目前的预测研究多为针对基线尿白蛋白的分析，但临床指标是动态变化的，在长期随访人群中，基线指标不能良好地反映随访期间的病变。有必要基于尿白蛋白变化指标分析卒中各类风险。③机制尚不清楚：对于尿白蛋白与卒中相关的病理生理机制，目前还处于假说阶段，有待深入研讨以为缺血性卒中的防治提供新思路。④缺乏模型验证：目前推导验证的卒中预后预测模型主要基于临床和影像学指标，尚未出现纳入尿白蛋白的研究。尿白蛋白指标能否提高预测模型的可靠性和精准度有待探究。⑤缺乏干预试验的证据：血管紧张素转化酶抑制剂具有降压、抗动脉粥样硬化、保护内皮细胞、减少蛋白尿等作用，但对卒中的二级预防证据，目前仅见于培哚普利。除了降压，降低尿白蛋白水平，血管紧张素转化酶抑制剂能否改善患者预后尚不清楚，需进一步研究以指导临床。

【点睛】尿白蛋白与缺血性卒中发生、发展及预后密切相关，该指标有望成为卒中风险预测的新型标志物，相关研究可能为卒中防治提供新思路。