肝贤移植受者贫血原因的研究现状

2021-11-30周云辉王洪海郑虹天津医科大学一中心临床学院天津300070天津市第一中心医院器官移植中心天津3009

实用器官移植电子杂志 2021年6期

周云辉，王洪海，郑虹（.天津医科大学一中心临床学院，天津 300070；.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 3009）

器官移植已成为疾病终末期患者有效的替代治疗措施，给患者带来新的希望。然而，移植术后可能会出现相关并发症，危害人体健康，其中贫血作为移植术后的常见并发症之一，对移植受者长期生存及生活质量有着重要影响。因此，早期识别引起移植后贫血的原因并加以防治至关重要。本文旨在总结肝、贤移植受者术后贫血的危险因素，对移植后贫血的早期诊断与治疗提供参考，从而改善移植受者的预后。

1 贫血的定义及原因

贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状，其形成的原因主要分为红细胞生成障碍（造血原料不足和利用障碍、骨髓抑制等）；造血调节障碍（免疫细胞亢进、造血因子调节障碍）；红细胞破坏过多（脾亢、自身系统免疫疾病），失血过多（凝血性疾病如ITP、血友病和严重肝病等和非出凝血性疾病如外伤、肿瘤、消化性溃疡、肝病等引起急慢性失血）。

2 器官移植受者常见贫血原因

贫血是肝、贤移植术后常见的并发症之一［1-2］，其产生的原因是诸多方面的：如造血原料的缺乏、细菌病毒的感染、免疫抑制药物的不良反应、术前机体的贫血状态和一些特殊因素等。对于受者而言，如果移植术后合并贫血且长期得不到改善，将不利于术后的恢复。

2.1 缺乏铁、叶酸、维生素B12等造血原料：铁、叶酸、维生素B12的缺乏影响红细胞的生长发育。器官移植受者术前常因胃肠道功能淤血及菌群失调引起铁、叶酸及维生素B12的吸收障碍，患者术后如果胃肠功能恢复迟缓，造血原料未得到有效的补充，将会引起贫血，影响术后恢复。

在肝移植受者中缺铁状态和术前密不可分，术前缺铁状态会增加术中输血风险，后者又会增加人体感染的危害，导致炎症、凝血系统激活、排斥反应等并发症的发生［3-4］。肝硬化失代偿期患者体内的铁代谢紊乱，常常受炎症的影响。炎症会影响机体免疫系统，导致白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子以及抗炎因子的产生，引起铁稳态失衡，使得红细胞寿命缩短、生成障碍而出现轻到中度贫血，最终影响移植术后机能恢复，延长住院时间。贤移植术后早期贫血可能是由于移植前铁库耗尽所致［5］，此外，随着红细胞生成素水平的缓慢增加，铁的利用率增加，可能导致贫血［6］。因此，对于移植受者可以术前补充铁剂、叶酸及维生素B12，提高患者血红蛋白水平。

2.2 细菌、病毒感染：肝、贤移植受者术后需要长期服用免疫抑制剂，其主要通过抑制机体免疫系统发挥作用，因此患者容易受到细菌和病毒的感染。

细小病毒感染：人类细小病毒（human parvovirus，HPV）B19 是一种单链DNA 病毒［7］，文献报道肝移植受者与所有其他实体器官移植患者一样，容易受到细小病毒B19 感染［8］。HPV B19 感染可造成移植受者术后纯红细胞再生障碍性贫血（purered cell aplasia，PRCA）。近年来，随着检测技术的发展，肝移植术后HPV B19 感染相关PRCA 的报道逐渐增多［9］。其形成机制可能与HPV-B19 的嗜红细胞特性有关，它在原始红细胞内持续性复制，导致原始红细胞裂解、骨髓红系增殖受到抑制［10］。

移植术后血红蛋白下降，是患者感染HPV B19的主要表现。对于免疫功能正常的患者，可通过检测血清抗体诊断病毒感染［11］，而当患者免疫受抑制时，体液免疫功能低下，体内不能产生足够抗体，因此不适合使用血清学检测手段，这时可使用PCR 方法检测病毒DNA 协助诊断。HPV B19 感染致PRCA 是一种免疫性疾病，抗病毒药物不适合用于该病的治疗。目前最有效的治疗方法是静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）［12］，有文献提出调整免疫抑制剂方案也有助于移植术后HPV B19 感染的治疗，例如在贤移植后，将他克莫司改为环孢素A 能提高患者的免疫能力，有助于治疗HPV B19 感染［13］。

结核杆菌感染：移植术后受者也可能感染结核，其引起机体消化功能紊乱、食欲减退导致营养物质补充减少，造成合成代谢降低，同时结核杆菌利用机体蛋白用于自身代谢，菌体物质引起人体反复出现低热、消瘦等消耗性改变，最终可导致造血系统功能障碍，渐渐发展为贫血。

2.3 免疫抑制药物：肝、贤移植术后患者要长期服用免疫抑制剂，但免疫抑制药物伴随的不良反应会对人体产生一定的危害。常用的免疫抑制药物为他克莫司、吗替麦考酚酯等。

他克莫司以其显著的免疫抑制疗效在器官移植广泛应用［14］。Patil 等［15］证实他克莫司可导致红细胞再生障碍性贫血，更换为环孢素后有利于缓解贫血状态。

嘌呤合成抑制剂硫唑嘌呤和霉酚酸酯主要的不良反应之一的是引起贫血。有证据表明，霉酚酸酯对贫血的影响与其剂量有关，适当的药物剂量可以避免贫血并发症的发生［16］。霉酚酸酯可降低血清铁离子水平，从而导致小细胞低色素性贫血［17-18］。霉酚酸酯还对骨髓细胞有直接的抗增殖作用，可能加重贫血［19-20］。

3 肝、肾移植受者贫血的特殊原因

3.1 肝移植：肝移植是治疗终末期肝病最有效的方式［21］。肝移植术后贫血形成的原因还包含以下诸多因素。

3.1.1 术中、术后失血：肝移植受者多处于肝脏疾病的终末期，术前常伴有不同程度的凝血功能障碍和出血倾向，加之手术操作复杂、创伤较大、持续时间较长，因此术中容易出现大量出血［22-23］。肝移植术中血管吻合是重要环节，术后出血可能由于术中的止血不彻底，慢性渗血、吻合处的线结滑脱等，术中、术后的血液成分的丢失将成为术后患者贫血的一个重要原因。针对相关出血风险，这就要求术者术中需细致探查潜在出血点，及时止血，必要时输血治疗。随着技术的进步，术中失血量也逐渐减少，目前已出现无输血肝移植的相关技术操作，改善了患者预后［24］。

3.1.2 术前贫血状态：肝硬化终末期患者随着肝功能的丧失，肝血管床的直径及内脏血流增加，导致门静脉压力升高，引起脾脏淤血肿大、脾亢和随后形成的血细胞隔离状态，导致血细胞减少［25］。门静脉高压引起的胃肠出血，尤其以食管胃底静脉曲张的破裂出血会造成患者大量血液流失，产生严重贫血表现。3.1.3 特殊原因：肝移植术后贫血特有的罕见原因包括再生障碍性贫血、过客淋巴细胞综合征、移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）和移植后淋巴增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）。GVHD 是一个不常见的贫血原因，影响约1%的肝移植受者，预后不良［26］。患者通常在移植后2 ～6 周内出现发热、皮疹、腹泻或全血细胞减少。PTLD 是肝移植术后常见肿瘤性并发症，可能会危及生命［27］。它的首发症状为自身免疫性溶血性贫血，其发生与移植受者持续免疫抑制状态和EB 病毒感染密切相关［28］。移植后原发性EB 病毒感染人群中PTLD 发生率最高［29］，尤其是EB 病毒D+/R-型的移植受者［30-31］。PTLD 的治疗十分复杂，下调免疫抑制剂水平是PTLD 的基础治疗方案［32］。过客淋巴细胞综合征是指供体中残留的淋巴细胞针对受者抗原产生免疫应答而引起的一系列症状，尤其以溶血反应为主［33］。其发生机制是肝移植时供者淋巴细胞一起被植入受者体内，供者淋巴细胞接触到受者的血型抗原，产生血型抗体，抗体结合到红细胞膜上导致红细胞破坏，当骨髓代偿造血速度落后于红细胞被破坏的速度时，就发生贫血和黄疸等表现。如果直接抗人球蛋白试验检测阳性，并在受者血清检出抗受者红细胞抗体就可以确诊［34］。

3.2 贤移植：贤移植是大多数终末期贤病患者首选的、有效的贤脏替代疗法，这类移植受者术前多伴有贤性贫血，贤移植成功后，通过移植贤产生内源性促红细胞生成素，来纠正贫血，但仍有部分受者可能处于贫血状态。贫血是贤移植术后的一个重要的心血管危险因素，同时严重贫血也可造成贤脏灌注不足，缺血缺氧刺激贤小管细胞肥大萎缩、间质纤维化，逐渐导致移植贤功能丧失［35］。

移植术后贫血（post-transplantation anemia，PTA）在贤移植患者中很常见。一般定义为男性血红蛋白低于130 g/L，女性低于120 g/L。大多数作者建议区分早期PTA（植后6 个月后）和晚期PTA（6 个月后）［36-37］。贤功能受损是导致移植受者贫血的众多因素之一，其他原因如下。

3.2.1 移植贤功能不全：晚期PTA 的发生与移植物功能受损和贤功能不全的发展有关［38］。晚期PTA主要受同种异体移植物功能降低的影响。贤功能不全常伴随着人体内促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的产生减少，从而导致贤性贫血。EPO 是一种由贤皮质近曲小管管周细胞分泌的由165 个氨基酸组成的糖蛋白［39］，其首要生理功能便是增进红细胞的生成及释放。随着种种原因导致的移植贤功能异常，且呈进行性加重，会导致促红细胞生成素生成减少，贫血加重。

3.2.2 降压药物：贤移植受者往往存在贤性高血压，需要在移植术前、术后服用降压药物。影响贤素-血管紧张素-醛固酮系统的降压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能导致贫血［40-41］。

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂抑制大多数患者的红细胞生成。血管紧张素Ⅱ受体的激活可促进移植物促红细胞生成素的产生，或提高红细胞前体对促红细胞生成素的敏感性。Ac-SDKP（goralatide）是一种四肽，是多能干细胞进入S 期的正常抑制剂，从而减少红细胞生成。Ac-SDKP 是由血管紧张素转换酶代谢的，因此它可能在ACEI 的存在下积累。它们可以降低血红蛋白浓度2 ～3 g/L［42-43］。

还有研究发现特殊的抗菌药物如甲氧苄啶-磺胺甲唑恶唑和抗病毒药物如更昔洛韦，也可能导致贫血［41］。

3.2.3 特殊因素：性别也是一个造成贫血的影响因素，既往研究表明女性是贤移植后贫血的危险因素［44-45］，考虑可能与女性妇科失血、铁缺乏有关。