非酒精性脂肪性肝病与甲状腺结节异病同治理论探析*

阮小风 张建军 夏红梅 戴 丹 赵 康 刘黎明△

1.湖北中医药大学2018级博士研究生班 (湖北 武汉， 430070) 2.江汉大学附属湖北省第三人民医院中西医结合肝病科

近年来，随着人们饮食习惯和生活方式的变化，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率越来越高，被认为是威胁人类健康的慢性疾病之一。目前NAFLD在我国已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病, 是隐匿性肝硬化的常见原因之一。现代流行病学研究发现中国NAFLD的患病率约为20.09%，在不同年龄阶段表现不同，呈逐年上升的趋势，每增长10岁患病率约增加10%[1]。同时，现代人由于工作压力大，体育锻炼较少，容易导致内分泌紊乱及激素分泌失调，甲状腺结节(TN)患病率亦出现逐年上升趋势。NAFLD、TN在我国为多发病，常见病，其现代医学的发病机制、中医病因病机及信号通路方面均存在一定的相关性。笔者查阅相关文献，就二者相关性作一拙作, 希冀为两病的异病同治提供一定的理论依据。

1 NAFLD、TN现代医学发病机制相关性

1.1 胰岛素抵抗、代谢综合征与二者的相关性 NAFLD包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，进一步发展可导致肝纤维化，肝硬化甚至肝癌。目前，大量研究表明NAFLD与胰岛素抵抗(IR)、代谢综合征(MS)均有密切关系。有研究表明NAFLD患者肠道菌群结构发生改变，提示其中某些细菌种属的改变与胰岛素抵抗和炎症反应有关，可能成为NAFLD治疗的新靶点[2]。Schübel等[3]对143名超重和肥胖的非吸烟者进行了为期12周的饮食干预和38周的随访，发现饮食干预患者体重减轻后，患有NAFLD的个体比没有患NAFLD的个体表现出更大的肝功能和胰岛素敏感性改善。

炎症性结节、甲状腺腺癌、甲状腺腺瘤及结节性甲状腺肿是临床上最为常见的TN性疾病。MS最为关键的生理病理改变是IR，TN的发生亦与MS存在一定的相关性。有研究发现，MS人群TN的发生可能与IR有关，TN的患病率与IR指数呈正相关，且当IR指数大于1时,TN发生风险显著升高[4]。综合上述分析，胰岛素抵抗、代谢综合征与NAFLD、TN发生发展存在一定的相关性。

1.2 肥胖及脂质代谢紊乱与两病的相关性 由于现代人饮食和不良生活习惯的影响，肥胖和脂代谢紊乱在大部分NAFLD患者中普遍存在。随着2型糖尿病和肥胖症的增加，NAFLD发生率增加，全面的生活方式干预和膳食替代方案对NASH患者减轻身体和肝脏脂肪具有重要作用，且可降低肝脏炎症指标[5]。NAFLD的出现与代谢综合征(包括脂代谢紊乱、肥胖及2型糖尿病等导致)密切相关，而IR为代谢综合征最主要的原因之一，因此临床认为IR与NAFLD的发生关系密切。

甲状腺素(TH)在人体正常生长发育过程及脂代谢过程中均起着至关重要的作用。随着甲状腺结节患者体内TH水平发生变化，脂代谢紊乱亦随之产生。甲状腺激素可以影响脂质代谢，在亚临床甲状腺机能亢进患者中，总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与促甲状腺激素(TSH)密切相关，此外，TSH还可参与肝细胞胆固醇的代谢过程。肥胖可导致机体瘦素抵抗，加剧能量代谢紊乱，此时瘦素促进体内TSH水平的升高；而TSH在调节甲状腺细胞生长和分化中起着至关重要的作用[6]。所以推测脂质代谢紊乱、肥胖可增加罹患甲状腺结节的风险。综上分析可知肥胖，脂代谢紊乱与NAFLD、TN结节的发病密切相关。

1.3 内分泌紊乱、激素合成代谢与NAFLD、TN的相关性 肝脏为性激素的靶器官，性激素结合球蛋白主要在肝脏中合成，对性激素的调控发挥着至为关键的作用。性激素可通过影响蛋白质和核酸的合成、抑制胆汁排泌及胆汁酸、刺激单核——巨噬系统增强吞噬功能从而对肝脏的生理、生化功能产生重要影响。肝脏在人体甲状腺激素(TH)合成、转化以及灭活中扮演着重要角色，所以当肝脏损伤时，TH水平也会发生相应改变。现代研究表明，雌激素水平的变化与甲状腺结节具有一定的相关性。内分泌紊乱及雌激素水平发生波动后，刺激甲状腺细胞上的受体，影响甲状腺素的合成及分泌，进而促进甲状腺细胞增殖形成结节[7]。综合上述分析，故认为内分泌紊乱、激素合成代谢与NAFLD、TN有一定相关性。

1.4 NAFLD、TN发病机制及信号通路的相关性 NAFLD发病机制复杂，涉及多条信号通路。大量研究表明NAFLD发病与IR密切相关，其发病与胰岛素信号通路关系密切。胰岛素信号转导途径包括IRS-1-PI3K-Akt途径和ras-丝裂酶原激活蛋白激酶途径,前者参与了体内糖代谢的生理机制,后者主要与基因转录调控有关，该通路中任何一个关键因子发生异常,都会影响信号的传递。刘锐等[8]通过生物信息学分析方法，研究丹苘软胶囊改善肝细胞脂肪代谢的调控机制，筛选mRNA及miRNA芯片的显著差异性基因，发现NAFLD的发病与PI3K/Akt信号通路有着较高的相关性。大量研究表Hedgehog通路一方面可以调节效应细胞的增殖与活化,另一方面可以抑制细胞凋亡，在NAFLD疾病进程中发挥着至关重要的推动作用。对Hedgehog通路中的关键分子和蛋白进行一定程度的干预和调控，有可能成为未来治疗NAFLD的有效途径之一[9]。MAPK信号通路和炎性反应关系密切，TNF-α、IL-6等致炎因子在NAFLD的疾病进展中起着重要作用，炎症刺激可激活p38MAPK,而p38MAPK可调节体内致炎因子(TNF-α、IL-6等)与抗炎因子(IL-12等)的平衡,从而决定炎症进程[10]。此外，Wnt/β-Catenin信号通路、JNK、TLR4、Treg/Th17、MLCK等信号通路也参与NAFLD的发病。

同时，胰岛素信号通路在甲状腺结节发病机制中亦有重要作用。甲状腺激素与胰岛素可相互影响，甲状腺激素作为胰岛素拮抗激素的一种，当其升高时，可加重胰岛素抵抗。甲状腺激素可调节细胞分化，对于组织修复很重要，肝内TH的活性受血清TH水平和肝脱碘酶的控制，肝基质细胞中hedgehog信号通路的变化可以激活肝脱碘酶的表达，从而促进肝内甲状腺功能减退症[11]。此外，MAPK通路、PI3K/Akt信号通路等在甲状腺疾病中亦发挥着重要作用。综上所述，NAFLD、TN的发病有着共同的信号通路。

基于上述现代医学发病机制，胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、脂质代谢紊乱、内分泌紊乱、激素代谢均与NAFLD和TN的发病有密切关系，且二者的发病有共同的信号通路，由此推测NAFLD、TN的发生和发展有着共同的物质基础和信号通路。

2 NAFLD、TN中医发病机制相关性

2.1 二者发病均与肝相关 NAFLD、TN的发病均与肝有密切关系。肝具有主疏泄与主藏血的功能，颈部是气血交汇的重要枢纽，人体气血运行均经此而过。《灵枢·经脉》详细记载了肝经循行：“肝足厥阴之脉，起于大指丛毛之际……属肝，络胆……循喉咙之后”。由此可见，肝脏、甲状腺的位置在肝经巡行之所，故肝脏、甲状腺的生理病理与肝经关系密切。肝脏疏泄功能失常，气血运行不畅，郁结于胁肋之下，则发为“痞满”“胁痛”(NAFLD)；郁滞颈部，则发为“瘿瘤”(即TN)。由此可见，从发病部位看，非酒精性脂肪性肝病、甲状腺结节的发病部位均位于肝经所过之处，与足厥阴肝经关系密切，因此肝功能失调可导致NAFLD和TN的发病。

2.2 肝郁脾虚是两病的重要病机 传统中医学并没有NAFLD的命名及记载，但根据本病的病因病机以及临床症状、体征，可归于“胁痛”、“肝著”等范畴。对NAFLD的病因病机，近、现代中医学者的认识不尽相同。但众多学者均认为本病病机以脏腑功能失调(尤以肝脾失调)为根本，与气血运行不畅关系密切，病机包括湿阻、痰凝、气滞、血瘀等病理因素导致肝气失于条达，脾气失于健运。李晓玲[12]认为NAFLD与肝脾密切相关，“治肝实脾”理论与现代医学“肠-肝轴”理论不谋而合，是肝病的基本治则。李长新等[13]通过动物实验研究表明调肝理脾法可改善NAFLD大鼠的肝功能、血脂等指标，其机制可能为该法升高了实验大鼠肝组织内的自噬水平。

中医药治疗TN历史比较悠久，早在隋代就有关于“瘿病”的记载。关于TN的中医病因病机目前尚未完全明确，但因肝郁脾虚导致发病者临床非常多见，尤其以中、青年女性发病者为多，故从肝脾辨证与治疗TN对临床诊治有重要指导意义。孙新宇等[14]认为TN的发病与肝脾功能失调关系密切，多由于七情内伤, 肝气郁结所导致，肝郁脾虚是主要病机，故其治疗上注重疏肝健脾法的运用, 同时以益气、散结、化瘀之品佐之。康学东教授[15]认为TN以肝郁气滞、情志不舒为主要病因，治疗上主要从肝脾着手，使肝达脾健、气血调畅、痰湿运化, 则结节自消矣。由上可知，肝郁脾虚为NAFLD和TN共有的重要病机，故治疗上可从肝脾着手。

2.3 情志不畅是两病的重要病因 肝在情志的产生和分化中居于主导地位。从临床发病特点来看，患NAFLD和TN这两种疾病的患者多有长期抑郁焦虑等情志不遂的病史。温贻芳[16]通过人口问卷调查发现积极应对、觉察压力为NAFLD的防护因素，而消极应对和负性情绪为NAFLD的危险因素。近年来有学者提出负面情绪(恐惧、焦虑、忧郁、愤怒、紧张等)可能是TN发生的危险因素之一。尹琳等[17]对1 688名体检者采用焦虑和抑郁量表进行评分，结果发现TN患者中焦虑者占35.3%,抑郁者占47.4%，且TN患者中焦虑、抑郁得分高于未患TN者。

NAFLD、TN的发生均与情志因素有关，由于情志内伤，肝失疏泄，肝气郁结，脾失运化，痰湿内生，痰凝与气郁相互搏结，气血阻塞于肝脏，发为“痞满”，交阻于颈，发为“瘿瘤”。

虽然NAFLD、TN的发病部位分别在肝脏、甲状腺，两者属于不同的疾病，但均与肝有密切关系，其有着相似的病因病机，NAFLD、TN均可因情志刺激引起，具有肝气郁结、肝郁脾虚等共同的病机，因而可异病同治，在治疗时皆可从调理肝脾着手，从多靶点进行整体调节。

3 小结

辨证论治思想作为中医学的精髓，是指导中医诊断疾病，遣方用药的基本准则。“异病同治”从辨证论治的思想出发，对于不同疾病发生发展过程中，若出现相同的“证”，即可选用同一种方法进行治疗。从中医学角度来讲，两者均位于肝经循行部位，与情志密切相关，疾病发展过程中会出现相同的“证”，故可“异病同治”。从现代医学视角来看，两者发病均与胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、脂质代谢紊乱、内分泌紊乱、激素代谢等相关，有着共同的发病基础和物质条件，与中医“异病同治”有异曲同工之妙。综合上述NAFLD、TN中医病因病机、现代医学发病机制及信号通路相关性，可认为NAFLD和TN有着“异病同治”的物质基础，但影响其异病同治的物质基础究竟是什么，有待于后期实验加以验证。