帕金森病震颤研究进展

雷 静

(延安大学感觉与运动疾病转化医学研究中心，陕西 延安 716000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统退行性病变所引起的疾病，于19世纪初被首次描述为‘震颤麻痹’(shaking palsy)；临床以黑质纹状体通路多巴胺能神经元缺失引起的运动症状为主要表现。临床资料显示，几乎所有的PD患者都会在病程中出现震颤[1-2]。与其他PD运动症状相比，震颤是一个相对独立的症状，它与运动减少、僵直、步态异常和平衡能力降低等的进展不同步，其严重程度也与其他运动症状不相关[3]。在PD治疗中震颤是最难治疗的症状，因为与其他PD症状相比，其对多巴胺替代疗法的反应并不理想。目前认为震颤为主型的PD是相对良性的，患者病情进展慢，发生智力障碍的概率也较低[4]。尸检显示该类患者黑质纹状体的退行性变程度相对较轻，大脑皮层的损伤也不严重[5]。目前已接受基底神经节和小脑-丘脑-皮质回路的病理生理变化是引起PD震颤的主要原因。本文将对PD震颤的发生机制作相应综述。

1 PD的临床特点

PD震颤是PD患者身体一个或多个部位非自主性，不受意识控制的不间断摆动。PD震颤的表现各不相同，有些患者的震颤幅度会随病程进展而增大；而另有些患者在疾病早期震颤即可出现，随着病程进展震颤反而会消失[6]。PD震颤通常表现为静止性震颤，即震颤出现在肢体休息时，手或手臂受到支撑或没有肌肉收缩来抵抗重力时出现的不断摆动。静止性震颤通常在运动开始时消失，当患者到达运动终点时可能再次出现。某些活动可以触发震颤幅度的增加，如步行、焦虑或心理紧张时也可使震颤幅度增大，进行简单的算术计算，会引起PD患者紧张相关性的震颤[7]。此外，静止性震颤在睡眠时通常不出现[8]。典型的静止性震颤的频率在4～6 Hz之间，但是有些PD患者早期可出现高达9 Hz的震颤。震颤出现的部位往往在上肢远端，可以是一个或几个手指，经典表现为节律性搓丸样震颤(pill-rolling tremor)，随着病程进展，震颤可累及肢体近端，然后同侧下肢和对侧肢体，疾病后期头部、口唇及颏部的震颤也常见到[9]。除了静止性震颤，许多PD患者还会出现姿势性震颤/运动性震颤，运动性震颤是患者在执行某个动作时出现的震颤，而姿势性震颤是患者保持抗重力姿势(抬高手臂)时出现的震颤，因为维持姿势本身也是一种特殊运动，所以姿势性震颤也属于运动性震颤。大多数患者静止性震颤与姿势性震颤/运动性震颤的频率相同，只有约10%的PD患者会出现静止性震颤和姿势/运动性震颤频率不同，姿势/运动性震颤频率比静止性震颤频率高1.5 Hz。直立性震颤是姿势性震颤的一种独特形式，仅发生于患者站立时，下肢肌肉可以呈现不同频率(4～6 Hz、8～9 Hz或13～18 Hz)的震颤，伴或不伴有静止性震颤[10]。

2 神经递质与PD震颤

PD的主要病理特点是黑质致密部多巴胺能神经元的逐渐凋亡[11]，研究显示，PD不同临床类型中，其多巴胺能神经元凋亡的主要部位也不同。以震颤为主型的PD患者，其黑质致密部的中间部分多巴胺能神经元凋亡严重[12]。更多研究显示PD的病理改变不仅仅局限于多巴胺能系统，而且还可以累及多个非多巴胺能系统，包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能系统及去甲肾上腺素能系统[13-15]。

2.1 5-HT

在大脑中，5-HT能神经元胞体位于脑干的中缝核，根据其分布和投射部位分为2组：头侧组主要投射到下丘脑、基底神经节、杏仁核、扣带回、内侧大脑皮层和部分海马区，尾侧组主要投射到延髓和脊髓[16-18]。5-HT能系统参与多种功能，包括认知、情感和运动等。因此，5-HT能系统病变可能与PD的运动和非运动症状有关[19]。动物、人体研究及相关尸检表明，PD病程中纹状体和纹状体外5-HT标记物缺失，提示PD病理改变累及5-HT能系统[20-22]。研究还显示，PD“Braak”2期路易小体沉积发生在包含5-HT能神经元的中缝核中部。表明，PD病程中的延髓5-HT能神经元受到的影响可能先于中脑多巴胺能神经元[17]。震颤是PD临床治疗中最具挑战性的症状之一，与运动迟缓和强直相比，它对多巴胺替代疗法的反应更差，更不可预测。正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)研究显示，与健康对照组相比，PD患者中脑中缝核5-HT1A受体结合力降低了27%，而且5-HT1A结合力降低与震颤的严重程度有显著正相关性[23]。另一项PET研究显示，与非震颤为主型的PD患者和正常对照组相比，震颤为主型PD患者的尾状核、壳核、中缝核、丘脑、Brodmann 4区和10区5-HT转运体结合显著降低，提示PD震颤的产生与脑内5-HT不足有关[19]。

2.2 去甲肾上腺素(norepinephrine，NA)

脑内NA主要来自脑桥的蓝斑，其发出的纤维投射至大脑的广泛区域，包括整个大脑皮层，尤其是运动区和运动前区、丘脑底核、中脑黑质、海马、脑干、小脑和脊髓[24]。研究人员还观察到中缝背核和中缝中核也接受NA能纤维投射，同时研究表明这些投射能够通过调节5-HT能神经元的功能影响多巴胺能神经元的功能[25-26]。此外，研究显示NA能神经元的活动能够直接影响多巴胺能神经元的活动，如刺激蓝斑能够促进黑质致密部神经元放电[27]；而毁损蓝斑或逐渐去除蓝斑NA会造成纹状体多巴胺分泌量的减少[28]。有研究显示，PD患者脑内的NA能末梢也发生显著的退行性变性[29]；而NA转运体显像研究显示，在震颤为主型PD患者中，丘脑内NA转运体的保存较高，表明震颤为主型PD患者NA的功能相对正常[30]。动物实验显示，利血平诱发的大鼠PD模型中，给予α2受体拮抗剂育亨宾，可显著阻断震颤并改善强直[31]。6-羟基多巴胺和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)分别诱发的大鼠和猴PD模型中，给予α2受体拮抗剂咪唑克生可以改善动物的运动症状[32-33]。有研究也显示了NA与自主活动相关；具体表现为α1受体的激活可以促进自主活动，而α2受体的激活能够抑制自主活动[34]。

3 PD震颤相关的脑区

PET研究显示，PD患者震颤时的大脑皮层中央前回、中央后回、旁中央回、运动辅助区活动增强[35]。功能性磁共振研究观察到PD震颤的开始和停止都与苍白球内侧部的活动相关，而小脑丘脑皮层的活动与PD震颤频率相同[36]。

3.1 基底神经节

苍白球内侧部主要接受丘脑底核的纤维传入，是基底神经节发出传出纤维的主要部位[37]。电生理研究显示，在MPTP诱发的猴PD模型中可以观察到苍白球内侧部神经元与震颤同步的震荡活动[38]。临床研究观察到PD患者苍白球内侧部存在51%的单细胞簇状放电的节律与原发性PD震颤的节律高度一致，这些高度活跃的细胞被称为“震颤细胞”，毁损这些细胞可以有效缓解PD震颤[39]。另有研究显示PD患者苍白球内侧部持续释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)，并传递给丘脑，使丘脑神经元上的钙离子通道阈值降低，容易产生去极化，并出现爆发式电活动，引起震颤[40]。目前，苍白球内侧部通常是采用深部脑刺激治疗PD震颤的有效部位之一。

3.2 丘脑

动物电生理研究显示，大脑皮层与丘脑之间的神经元活动存在显著相关性[41]。丘脑腹外侧核及运动皮层可以记录到与PD震颤同步的电位变化[42]。正常情况下，丘脑腹外侧核神经元的活动具有去极化时间短和超极化时间长的特殊节律，因而可阻断苍白球至小脑通路上的多余的电活动。PD患者丘脑腹外侧核神经元兴奋性增高，并产生自发性、同步性放电，引起“丘脑腹外侧核、运动皮层、纹状体、丘脑、腹外侧核”神经网络出现往复振荡活动，进而引起并维持静止性震颤[43]。20世纪50年代即有毁损丘脑来治疗PD的报道，其后发现丘脑腹外侧核的后部是治疗PD震颤的最佳部位[44]。

3.3 小脑

在自主运动中，小脑的功能主要是执行运动皮层发出的指令，并根据实际情况对运动指令做出相应调整；同时，运动皮层的指令完成后会将信息反馈至皮层[45]。当小脑接收到PD震颤的指令，会将其作为自主运动指令来执行，且在执行过程中确保震颤的频率和幅度的相对稳定。磁共振成像研究显示，震颤为主型PD患者一侧小脑灰质体积减小[46]。结合功能成像研究结果，提示“小脑-丘脑-大脑皮层”通路与周而复始的PD震颤有关[47]。人体脑磁图及磁共振成像研究均显示，健康受试者模拟PD震颤和PD患者静止性震颤有相同的脑活动区域，提示PD震颤可能是基于生理已有的脑内神经环路而产生的[48]。运动皮层和运动辅助区活动的改变，可能与PD震颤的幅度有关，而小脑则与PD震颤的频率相关[47]。

4 PD震颤产生的假说

4.1 丘脑起搏器假说

该假说认为丘脑神经元启动了PD震颤。这一假说主要基于离体实验，发现丘脑神经元固有的生理特征允许它们作为中继系统并发放频率在9～10 Hz和5～6 Hz的神经活动[49]。轻度去极化的丘脑细胞倾向于以10 Hz的频率振荡，而超极化的细胞以6 Hz的频率振荡[50]。上述两个频率分别与生理性震颤和PD震颤的频率一致。该假说强调丘脑神经元产生了PD震颤，而且PD震颤与丘脑神经元低阈值的爆发式钙峰有关。不过在震颤为主型的PD患者丘脑内记录的神经元电活动并不支持该观点[51]。另有研究提示PD状态下的苍白球内侧部向丘脑释放的抑制性神经递质增多，会使丘脑神经元超极化，从而触发5～6 Hz的振荡[52]。研究发现，丘脑腹外侧核后部中的震颤细胞多于腹外侧核前部[53]。在非人类的灵长类动物中，位于底丘脑的未定区接受来自苍白球内侧部的投射，并将GABA能纤维投射到丘脑腹外侧核后部[54]。深部脑刺激底丘脑未定区可以减少PD震颤，而低频电刺激未定区也可以在非震颤PD患者中诱发震颤[55]，提示未定区作为基底神经节和小脑-丘脑-大脑皮层通路的接口参与PD震颤的发生。

4.2 丘脑滤过假说

离体实验研究发现，基底神经节出现12～15 Hz震荡时，丘脑腹外侧核前部神经元将其转变为4～6 Hz的活动，出现PD静止性震颤。该假说认为基底神经节是PD震颤产生的部位，苍白球-丘脑的相互作用决定了震颤的频率[56]。研究显示，苍白球内10Hz的神经元震荡活动只在震颤为主型的猴PD模型中发现[57]。不过有研究显示电刺激苍白球产生的高频活动并不能传播到运动皮层[58]，提示基底神经节的高频震荡活动并不能产生PD震颤。

4.3 丘脑底核-苍白球外侧部起搏器假说

基于离体实验，研究人员提出丘脑底核和苍白球外侧部共同构成了PD震颤的起搏器，纹状体能够抑制性调控苍白球外侧部神经元的活动。这一起搏器对基底神经节正常和病理性同步震荡活动都有反应[59]。但由于缺乏在体实验数据，目前尚不清楚这一起搏器与PD震颤的关系。

4.4 隔离丧失假说

研究发现，正常灵长类动物苍白球内临近神经元的活动具有独立性，相互之间没有相关性[60]。猴PD模型中的苍白球内距离较远的神经元的活动有相关性增强现象[61]。苍白球内神经元活动相关性增强会导致基底神经节神经元的活动过度同步，而脑内多巴胺含量的降低对苍白球内神经元侧支抑制的影响可能是导致这一现象的主要原因[62]；该假说认为基底神经节神经通路构成了PD震颤的起搏器。

以上有关PD震颤的假说讨论了震颤的起源部位，即丘脑和基底神经节。但这些假说又各有缺陷。例如，丘脑起搏器假说没有阐明激发丘脑神经元震荡活动的机制。同时，这一假说也没有阐明丘脑神经元活动与基底神经节功能障碍的关系。基底神经节起搏器假说与PD主要的病理生理变化相关联，但该假说没有阐明为什么震颤相关的基底神经节细胞震荡活动是暂时的，以及基底神经节细胞震荡活动与震颤性质为什么不同。

5 Switch-Dimmer与Finger-Switch-Dimmer理论模型

通过磁共振成像结合肌电图研究，研究人员发现了PD震颤中基底神经节和“小脑-丘脑-大脑皮层通路”相互作用关系，并提出“Switch-Dimmer”理论模型；其中与震颤幅度相关的活动位于“小脑-丘脑-大脑皮层”通路。研究发现震颤为主型的PD患者基底神经节与该通路的功能联系增强。基底神经节的异常活动触发了该通路的震颤相关反应，产生震颤。其中基底神经节可以触发和终止震颤，类似于灯的开关(switch)，而“小脑-丘脑-大脑皮层通路”主要调控震颤强度，类似于调节灯明暗的调光器(dimmer)[63]。“开关-调光器”理论模型结合了前几个假说的特点。首先，多巴胺耗竭导致苍白球内神经元活动的隔离丧失，继而引起基底神经节神经元异常活动的出现，以及基底神经节与运动皮层联系增多[58]。其次，基底神经节传出信息的改变会通过运动皮层影响小脑和丘脑。来自运动皮层的纤维经皮质丘脑束投射到丘脑腹外侧核，激活了丘脑内抑制性环路，导致丘脑皮层通路内低频震荡[64]。该理论模型首先解释了基底神经节振荡是短暂的，其次解释了丘脑振荡活动与震颤高度同步，以及为什么基底神经节和小脑-丘脑-皮质回路与震颤密切相关的原因。

Duval等在“Switch-Dimmer”理论模型的基础上予以补充，提出了“Finger-Switch-Dimmer”理论模型来解释PD震颤的发生。在该模型中，基底神经节的异常活动诱发震颤，类似于按下开关的手指(finger)，丘脑神经元的活动产生震颤，类似于灯的开关(switch)，小脑调控震颤活动的幅度和频率，类似于调节灯明暗的调光器(dimmer)[65]。毁损PD患者丘脑腹外侧核后部及一部分腹后外侧核前部可以成功抑制震颤，说明丘脑是产生PD震颤的核心部位。研究显示苍白球内侧部神经元放电频率和放电模式的改变都会引起丘脑神经元节律性的爆发式活动[66]。丘脑某些核团产生的爆发式震荡活动通过丘脑网状核中继并增强，使丘脑爆发式震荡活动在丘脑核团之间传递[67]。丘脑的震荡活动可以通过不同传导通路从腹外侧核传递到运动皮层和运动辅助区，而爆发式放电能够比紧张性放电更有效地激活皮层神经元。因而，震颤相关的爆发式放电可在皮层被显著放大[68]。大脑皮层的震颤相关活动又会通过皮层丘脑通路激活丘脑网状核神经元，使该节律性爆发式放电在丘脑内持续发生[69]。当运动皮层震颤相关性活动传递至小脑，小脑将其作为一个自主运动指令来执行，并在运动执行过程中进行调节，以确保震颤的频率和幅度相对稳定[47]。

6 总结

PD是一种常见的神经系统退行性病变所引起的疾病，主要临床表现为运动症状，其中静止性震颤是PD的特征性表现，也是最难治疗的症状。本文综述了PD静止性震颤的特点及其产生的机制，其中参与PD震颤的神经递质包括多巴胺、5-HT及NA。“Finger-Switch-Dimmer”理论模型较好地解释了基底神经节及小脑-丘脑-大脑皮层通路相互联系在PD震颤发生中的作用。基底神经节的异常活动诱发震颤，类似于按下开关的手指(finger)；丘脑的活动产生震颤，类似于灯的开关(switch)；而小脑调控震颤活动的幅度和频率，类似于调节灯明暗的调光器(dimmer)。最近，丘脑在PD并非运动症状(如疼痛)的感知和调控作用得到进一步揭示，而“不引起明显痛感”43 ℃温热刺激能显著缓解PD理性痛[70]。由此提示，丘脑可能是治疗PD相关疼痛和震颤的重要结构，而温热刺激则可能是治疗上述症状的有效手段。