肥胖与肾结石的研究进展

方道成，陈立新，胡媛媛

(上海交通大学医学院附属松江医院：1.泌尿外科；2.全科医学科，上海 201600)

肥胖是世界范围内的一种常见疾病。虽然世界卫生组织将肥胖定义为异常脂肪积累，但通常用身体质量指数(body mass index，BMI)来定义[1]。在成年人中，BMI在25.0～29.9之间定义为超重，BMI≥30定义为肥胖[2]。因此，BMI可以作为肥胖的一种参考性替代指标。目前临床上腰围已被用于评估内脏肥胖，但BMI仍是评价肥胖的首选指标[3]。尿石症是一种常见的泌尿外科疾病，发病率和复发率高，且以肾结石最为常见。研究表明，西方和非西方国家尿石症的患病率和发病率在过去几十年都有所上升[4]。为了明确患病率增加的原因，经过研究发现泌尿系结石可能不是一种因尿液成分紊乱导致的孤立疾病，而是代谢综合征(metabolicsyndrome，MetS)及如肥胖、糖尿病和心血管疾病等共同作用的结果，虽然MetS的所有组成部分都被发现不同程度地与尿石症相关，但据报道肥胖与结石形成风险相关性最大[5]。本文总结了近年来关于肥胖与肾结石关系的研究，从流行病学、病理生理及肥胖管理和治疗几个方面作一综述。

1 流行病学

从1980年到2013年，全球超重或肥胖的患病率在成年人和儿童中分别增加了27.5%和47.1%。在美国，20岁以下肥胖率男性为12.4%、女性为13.4%；20岁以上男性为31.7%、女性为33.9%[2]。VISSCHER等[6]研究发现美国超重人群的患病率超过了50%。与非肥胖成年人相比，BMI≥40的成年人患糖尿病、高血压和高脂血症的风险更高[2]。这些疾病已被证明与肾结石的形成有一定的联系，并能引起相应的病理生理改变，形成肾结石。TRINCHIERI等[7]对1 698例结石患者进行了回顾性研究，发现超重和肥胖患者中尿钙、尿草酸盐和尿酸的排泄比非肥胖患者要高。内脏肥胖可以通过影像学来定性，这些研究表明内脏肥胖与肾结石风险有关[8-9]。肥胖患者常见的并发症包括高血压和糖尿病，这些并发症与肾结石的发展有双向联系[10-11]。相关研究表明，BMI、腰围和体重与患肾结石的风险呈正相关[5]。此外，YOSHIMURA等[12]对约4 000名无尿石症的男性进行了长时间的跟踪调查(平均19年)，他们发现BMI与肾结石发病有关。因此，较高的BMI值会导致患肾结石的风险增加。国内的研究发现肥胖与胆囊结石、泌尿系结石均有联系[13]。尽管液体摄入量增加，但由于隐性损失的增加，尿量可能不会相应的增加。在一项分析液体摄入和水合状态的研究中，MAFFEIS等[14]发现肥胖儿童的体内水分较少。在另一项研究中，多变量分析表明通过尿液渗透压评估的水分不足与BMI之间存在负相关关系[15]。

MetS是一种与心血管风险相关的系统性疾病，其包括高血压、肥胖、胰岛素抵抗和低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，MetS与肾结石的发病有关[3]。在1项横断面分析中，与无MetS疾病人群相比，有3个MetS疾病成分患者的肾结石的风险增加[16]。国内也有相关综述对此进行了描述[17]。

2 病理生理学

多项研究发现，尿酸结石患者的肥胖率高于其他类型的结石患者[10]，尿酸结石的形成与低尿pH值、低尿量和高尿酸血症有关[18]，低尿液pH被认为是由于肾单位分泌氨不足所致，而肾单位常通过产生氨来缓冲尿液中的H+。已有研究表明，由于Na+/H+交换器的衰减，胰岛素抵抗可能影响氨进入近端管腔的运输使其含量降低。而因线粒体损伤会影响谷氨酰胺转变为谷氨酸和随后转化为α-酮戊二酸的过程，这会对有关代谢产生双重影响，通过循环利用将多余的谷氨酰胺用来产生嘌呤，从而导致尿酸的增加[19]。尿量减少会导致尿酸浓度增高，从而会导致尿酸沉淀。虽然高尿酸血症不是肾结石形成的主要因素，但pH正常的高尿酸血症患者也容易生成以草酸钙和尿酸盐为主的混合结石。研究表明肥胖与尿液低pH值有关。在1项对4 883例患者的研究中，MURPHY等[20]发现在调整年龄和不规律饮食指标后，尿液pH值与体重呈负相关。PIGNA等[27]报道，通过双能X线骨密度仪测量的体脂肪含量和躯干脂肪分布，发现其与尿液pH值呈负相关。一般来说，随着BMI的增加，内脏肥胖和肝脏脂肪变性也会增加，这两者都被证明与低水平的尿pH值有关[22]。脂肪酸过量可能导致甘油三酯在非脂肪组织的积累，包括肾脏，从而引起尿液pH值的降低。在肾脂质积聚的情况下，随后由于氨分泌减少导致的pH值下降可能与尿酸结石形成风险增加有关。在人体研究中，BMI与肾皮质甘油三酯水平以及脂质积累呈正相关。尿酸是嘌呤化合物的代谢最终产物，嘌呤化合物来自饮食或内源性来源，如细胞分解，高尿酸血症被认为是营养过度导致，而先天性肾性低尿酸血症中URAT1通道的突变是另一个少见的原因[23-24]。大量食用肉类的患者其饮食习惯(通常见于肥胖患者)增加了他们患尿酸结石的风险。

炎症和氧化应激都被认为与肥胖和草酸钙结石形成有关，草酸排泄增加可能是肥胖人群中草酸钙结石发生的危险因素[25]。也有相关研究证实它们在肾结石形成中发挥了作用，许多动物研究用来研究他们间的关系[26]。在1项针对瘦素基因缺陷和MetS相关特征Ob/Ob小鼠(自发性肥胖症模型基因敲除小鼠)的研究中发现，在喂食高脂肪饲料加10 g/L乙二醇的Ob/Ob小鼠中，骨桥蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-3的表达显著增加。这些Ob/Ob小鼠的促炎巨噬细胞数量显著升高。在这些小鼠中，肾小管管腔矿物质和脂质密度、促炎脂肪细胞因子和巨噬细胞的增加促进晶体的形成。脂肪组织是一种内分泌器官，是脂肪因子和炎症细胞因子的来源，可导致胰岛素抵抗、促炎、血栓前和高血压前驱状态[27]。AMIR等[28]发现肥胖的Ob/Ob小鼠与非肥胖小鼠相比，其尿液中草酸的排泄量明显更高，他们提出肥胖小鼠炎症细胞因子的增加会导致肠道中草酸盐吸收增加，尿液中草酸盐排泄增加，最终导致结石的形成。在肥胖的小鼠模型中已经报道了全身炎症和小肠炎症细胞因子的增加，这可能增加草酸盐的吸收。调节肠道草酸分泌的因素尚未明确。最近对小鼠和大鼠的研究表明，在胃肠道中存在的形成型草酸杆菌或其分解物可以促进草酸的分泌[29]。长时间接触高浓度草酸钙、草酸钙和磷酸钙晶体可导致肾上皮细胞损伤，进而引起晶体迅速与上皮细胞表面结合，从而诱导结石晶体形成，较低的草酸水平促进细胞生长，而较高的草酸水平诱导细胞损伤和死亡。因此，草酸钙晶体沉积引起炎症，并吸引许多炎症细胞，包括白细胞、单核细胞、巨噬细胞和多核巨细胞。从而通过产生活性氧引起进一步的晶体沉积[30]。炎症细胞进入肾间质的机制尚不清楚，但显然有趋化因子和粘附分子参与其中。炎症过程中，肾细胞产生的这些趋化因子可在肾脏和尿液中发现，这可能解释了肥胖患者肾结石发病率的增加，这些患者长期处于炎症状态，从而产生更多的活性氧，进而诱导结石的形成。

3 肥胖管理与治疗

肥胖的结石患者可能对预防肾结石的常见药物方案更有抵抗力。ASTROZA等[31]发现对于那些BMI较高的人来说，使用相同剂量的柠檬酸钾治疗尿酸结石时，其尿液pH和尿液柠檬酸排泄量的增量都较低。因此，对于肥胖人群进行药物预防肾结石可能需要更频繁地调整药物剂量或添加其他药物。

目前预防肥胖的饮食建议包括富含水果和蔬菜的饮食，一项相关研究表明，摄入较高的水果和蔬菜有助于降低肥胖的风险[32]。美国泌尿外科协会和欧洲泌尿协会泌尿系结石小组关于肾结石代谢评估和医疗管理的指南部分清楚地表明结石疾病与肥胖的关联，这2项指南都建议在单一结石发作后对这些患者进行更全面的代谢评估[33]。肥胖患者可从减轻体重中获益。然而，一些帮助减肥的方法可能会增加肾结石的风险。比如奥利司他，一种用于减肥的脂肪酶抑制剂[34-35]，其会导致脂肪在肠道中积累，通过皂化作用与钙结合，增加肠道对草酸盐的吸收，导致尿液中草酸盐的排泄增加，从而增加结石的风险[34-36]。另一种药物芬特明托吡酯已经被美国食品和药物管理局批准用于减肥。托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂，可减少尿中柠檬酸盐含量和增加尿液pH值，这是产生磷酸钙结石的有利环境[37-38]。一项回顾性研究结果提示，长期使用托吡酯的患者中有症状性肾结石的发生率为10.7%，而其他患者则有无症状性肾结石[38]。

越来越多的病态肥胖患者正在接受减肥手术[39]，有报道称，引起吸收不良的减肥手术方式(Roux-en-Y胃分流术、十二指肠转换术)会增加患肾结石的风险，肾结石通常在术后2年左右发生，这是由于尿液中草酸排泄增加所致[29-40]。这些患者已被证实胃肠草酸吸收增加与脂肪吸收不良有关，从而导致尿液中草酸排泄增加。此类患者还有发生草酸盐肾病的危险。

4 结 论

肥胖导致患肾结石的风险较大，但肥胖与许多并发症有关，因此很难将其对结石风险的影响全部归因于此。草酸钙和尿酸结石是肥胖患者最常见的结石，草酸钙结石在肥胖和非肥胖人群中仍然是最常见的。然而，肥胖结石患者中尿酸结石的比例有所增。已知与肥胖有关的炎症和氧化应激可能会导致结石风险。然而，需要进一步的研究来更好地明确所涉及的机制。人们还必须意识到，某些减肥方法可能会促进肾结石的形成。相信随着研究的进一步深入，人们会逐步理清肥胖与肾结石的关系，为肾结石的治疗和预防提供新的方向。