膀胱癌灌注治疗相关局部不良反应的预防与治疗

陈冠球，刘 楠，范晋海

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

75%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌，其主要的治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除联合膀胱内灌注治疗。膀胱灌注治疗可预防肿瘤的复发和进展，但也可产生相应的不良反应。尤其是较高的局部不良反应的发生率影响了患者治疗的依从性，导致部分患者中途放弃灌注治疗，进而影响了膀胱癌的治疗效果[1]。目前大家更多关注的是药物对预防肿瘤复发和进展的疗效，却忽略了药物相关局部不良反应的处置。在此，我们回顾了有关膀胱灌注治疗的文献，旨在提供预防与处理的建议，降低灌注相关局部不良反应的发生率。

1 膀胱灌注治疗的不良反应

膀胱灌注治疗不良反应分为局部不良反应和全身不良反应[2]。局部不良反应常由于药物直接接触膀胱黏膜引起，发生率较高，表现为化学性膀胱炎(排尿困难、尿频、尿急、尿痛、血尿)、皮疹、肉芽肿性前列腺炎、附睾炎、膀胱挛缩、尿道感染[3]。而全身不良反应多因药物被吸收入血引起，发生率较低，表现为发烧、发冷、流感样症状以及全身感染等。

用于膀胱内灌注治疗的药物主要包括2类：一类是化疗药物，如丝裂霉素、表柔比星、阿霉素、吉西他滨等；另一类是免疫治疗药物主要是卡介苗。研究表明，化疗药物相关局部不良反应与覆盖在膀胱黏膜上的糖胺聚糖层的损伤有关。而糖胺聚糖层在保护膀胱内皮细胞免受尿液或其他有毒化学物质的伤害方面起着重要作用[4]。欧洲癌症研究与治疗组织(European Organisation for Rearch and Treatmentof Cancer，EORTC)进行的最新的规模最大的研究结果显示，63%卡介苗灌注治疗患者会出现局部不良反应[5]，但原因仍然存在争议，可能与超敏性炎症反应或主动感染有关[6]。

2 预防措施

2.1 一般预防措施

2.1.1选择合适的灌注药物对于低危患者，化疗药物是最佳选择。而对于中危及高危患者，首选卡介苗灌注治疗[7]。但是一篇包含9项随机临床对照试验的荟萃分析表明，丝裂霉素灌注治疗在预防肿瘤进展，以及肿瘤特异生存率和总体生存率上与卡介苗没有显著差异[8]，但与卡介苗相比，丝裂霉素的不良反应更少[9-10]。一项Ⅲ期随机对照试验(NCT01094964)比较了射频诱导的热化学灌注疗法[60 min，40 mg丝裂霉素，(42±2)℃]与卡介苗灌注的疗效，结果并未显示二者在膀胱癌预后上存在差异[11]，所以在目前全球卡介苗供应紧张的情况下，用化疗药物、联合热灌注化疗或电介导治疗替代卡介苗更具有现实意义[12-14]。最近，新的膀胱内治疗药物泊妥珠单抗(oportuzumab monatox)有较高的早期抗肿瘤活性和轻至中度毒性。泊妥珠单抗是一种免疫抑制剂，正在进行的Ⅲ期单臂试验(NCT02449239)初步结果表明，对无法耐受卡介苗副反应并且拒绝接受膀胱全切的患者，膀胱内灌注泊妥珠单抗具有良好的耐受性和安全性[15]。但免疫抑制剂目前还处在试验阶段，仅作为二线治疗方案。

2.1.2对灌注治疗实行全程化管理灌注方案应有专科医生制定，灌注治疗操作应由固定的医生或护士实施。对于住院期间电切术后的即刻灌注，应加强与患者的沟通，熟悉灌注流程，以及常见灌注药物的并发症，并了解如何早期发现相关的并发症。对于在门诊实施灌注治疗的患者，应加强灌注相关不良反应知识的普及，缓解患者由于灌注引起的心理压力。建议患者至固定的医疗机构接受灌注治疗，以方便对门诊患者的全程管理，减少治疗中断率。

2.1.3识别引起局部不良反应的危险因素对于切除创面较大或创面较深不能排除有膀胱穿孔时，术后即刻的膀胱灌注治疗应推迟。既往有多次电切手术或膀胱灌注治疗史的患者，或以前接受过膀胱放射治疗的患者，术后即刻灌注治疗引起的局部不良反应可能更严重，对于此类患者，应推迟即刻灌注[16]。

2.1.4优化灌注措施STOEHR等[17]建议膀胱灌注药物之后，不夹闭尿管，而是将尿管连接尿袋，并将尿袋挂在高于患者平卧位1 m的位置，此操作可维持膀胱内压的相对稳定，使药物在膀胱内保留的时间达到理想值，同时减轻尿路刺激症状。我们在临床实践中发现，使用利多卡因凝胶进行尿道表面麻醉，并结合使用F8号尿管，可有效减轻患者的不适。

2.2 化疗药物相关局部不良反应的预防措施在抗肿瘤效果相同的情况下，选择毒副作用小的化疗药物。一篇纳入5项随机对照试验的荟萃分析，对比研究了吉西他滨与丝裂霉素在膀胱灌注治疗中的效果，发现与丝裂霉素相比，在预防膀胱癌复发方面，吉西他滨疗效优于丝裂霉素。同时，吉西他滨产生的局部不良反应比丝裂霉素低[18]。ARENDS等[19]通过一项随机临床实验证实阿帕喹酮(Apaziquone)用于膀胱灌注引起不良反应的概率更低，而且更安全，但Ⅲ期临床实验尚未达到观察终点。

2.3 卡介苗相关局部不良反应的预防措施关于结核分枝杆菌菌株对局部不良反应的影响，目前用于膀胱灌注治疗的结核分枝杆菌菌株主要有3种：TICE、RIVM 和Moreau。3种菌株引起的局部不良反应发生率无差异[20]，但应注意的是，灌注期间更换菌株后可能会发生更严重的不良反应。因此，在整个卡介苗免疫治疗过程中应使用同种菌株[21]。

关于灌注剂量是否会降低局部不良反应发生率，目前观点不一。CARNEIRO等[22]回顾性分析了219例膀胱癌患者，其中109例患者给予卡介苗40 mg膀胱灌注，110例给予卡介苗80 mg膀胱灌注，发现低剂量卡介苗与全剂量相比在抗肿瘤复发和进展的疗效上无差异，并且低剂量不会降低局部不良反应发生率。NAGAI等[23]也证实减少卡介苗灌注量不会降低局部不良反应的发生率。但YOKOMIZO等[24]发表的一篇随机对照研究，将166例接受卡介苗灌注的患者随机分为两组(低剂量40 mg组和全剂量80 mg组)，低剂量组共85例，全剂量组共86例，结果发现两组在肿瘤预后方面无差异，但低剂量组的局部不良反应低，患者的生活质量评分更高[24]。总结以上研究我们可以发现低剂量卡介苗膀胱灌注不会影响抗肿瘤的疗效，所以无论低剂量是否会减少局部不良反应的发生，从成本效益方面考虑，应支持低剂量膀胱灌注。

卡介苗在膀胱内的保留时间为2 h，那么减少卡介苗膀胱内保留时间是否可以减轻局部不良反应？最新的一项回顾性研究纳入了173例行卡介苗灌注的膀胱癌患者，发现卡介苗膀胱内保留时间(1 hvs.2 h)不会影响局部不良反应的发生率[23]。目前关于卡介苗膀胱内保留时间对预后及局部不良反应发生率影响的前瞻性研究比较少，下一步可以进行相关的实验研究。

3 治疗措施

3.1 化疗药物相关局部不良反应的治疗对于化疗药物引起的局部不良反应，超过48 h未减轻的，可给予口服索利那新治疗。索利那新是一种新型的选择性M3受体拮抗药。对尿道膀胱M3受体有高度选择性，ZHANG等[25]研究证实索利那新可有效治疗膀胱灌注引起的尿路刺激征。对于较严重的尿路刺激征，可使用透明质酸钠膀胱灌注，研究发现透明质酸钠可快速缓解尿路刺激征和盆腔疼痛，并且尚未发现透明质酸钠对化疗药物在预防肿瘤复发作用上产生影响[3]。

3.2 卡介苗相关局部不良反应的治疗一项纳入了160例膀胱癌患者的回顾性研究发现异烟肼可治疗卡介苗相关局部不良反应，并且不会影响卡介苗的抗肿瘤效果[26]。WAKED等[6]发现口服异烟肼可显著改善患者的全身或局部的卡介苗灌注相关不良反应。最近的一项研究分析了43例因卡介苗膀胱灌注治疗而引起的局部不良反应的患者，给予异烟肼或异烟肼联合利福平和吡嗪酰胺治疗，发现局部不良反应的缓解率达到91.5%[27]。所以对于卡介苗灌注相关局部不良反应可考虑使用异烟肼或联合使用利福平和吡嗪酰胺治疗。

喹诺酮类的抗生素如普鲁沙星、氧氟沙星常用于治疗卡介苗灌注引起的下尿路症状。一项包含有2个随机对照试验的荟萃分析证实，口服普鲁沙星或氧氟沙星可改善灌注引起的尿路刺激征[28]。灌注后6 h口服普鲁沙星600 mg 1次可显著降低局部尿路刺激征的发生率并改善患者的依从性[29-30]。另外，在开始使用氟喹诺酮类药物后，口服泼尼松更有助于缓解症状[31]。目前索利那新vs.左氧氟沙星vs.氯诺昔康用于治疗卡介苗灌注相关不良反应的单盲随机对照试验(NCT03038321)正处于Ⅳ期临床阶段，结果可为卡介苗相关不良反应的治疗提供有力的证据支持。

膀胱内灌注透明质酸钠或硫酸软骨素，也可治疗卡介苗引起的尿路刺激征[32-33]，但是研究纳入患者数量较少，结果还需进一步的验证。YADAV等[34]发现口服戊聚糖多硫酸钠(100 mg，3次/d)可减轻卡介苗灌注相关的局部不良反应，但具体作用机制尚不明确。一项正在进行的戊聚糖多硫酸钠对卡介苗相关下尿路症状的随机临床试验(NCT03549650)正处于Ⅱ期临床试验阶段，结果值得期待。

4 总 结

灌注药物尤其是卡介苗，其较高的局部不良反应发生率严重影响了患者的生活质量，给患者带来严重的心理负担，有效地预防和减轻局部不良反应的发生率，可改善膀胱癌患者的生活质量，降低治疗中断率并优化肿瘤学结局。随着对化疗药物及卡介苗相关不良反应研究的深入，以及免疫抑制剂在尿路上皮肿瘤中的抗肿瘤作用被发现，膀胱灌注治疗相关并发症将得到改善。