心房颤动合并慢性肾脏病的相关临床研究进展

吴毅综述 何艳审校

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是目前常见的心律失常，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发病率随着年龄的增长呈上升趋势，二者本身存在互相促进的关系，因此心房颤动合并慢性肾脏病的患者愈发常见。与此同时，心房颤动和慢性肾脏病都可增加血栓性疾病的风险，同为卒中及血栓栓塞发生的危险因素，合并2种疾病患者的缺血性卒中、出血及全因死亡的风险明显增加，因此该类患者的治疗对临床医生而言是严峻的考验。现对AF合并CKD患者的流行病学、发生机制、治疗等方面进行综述。

1 心房颤动、慢性肾脏病的流行病学

1.1 国外研究 世界范围内AF的患病率正逐步上升,总体来看，2010年AF的预计人数为3 350万，包括2 090万男性和1 260万女性，发达国家的发病率和患病率较高,全球女性AF相关病死率较高[1-2]。Hill等[3]对全球人群进行评估后，预测CKD 1～5期患病率为13.4%，3～5期为10.6%。CKD分期为：1期3.5%，2期 3.9%，3期 7.6%，4期 0.4%，5期 0.1%。目前众多研究指出，AF与CKD存在相互促进关系，两者之间互为独立危险因素，Suwanwongse等[4]研究发现，CKD患者发生AF后的终末期肾病(ESRD)每年发生率为11.8/100，而未发生AF的CKD患者每年为3.4/100,同时Alonso等[5]研究表明，CKD患者的AF发生率明显高于一般人群。Wetmore等[6]报道，年龄<55岁的CKD患者AF患病率高于一般人群10倍，但在60岁以上的患者中AF患病率最高。Watanabe等[7]对235 818例受试者随访6年，估计肾小球滤过率(eGFR)<30 ml·min-1·1.73 m-2者AF患病率增加57%，而eGFR为30～59 ml·min-1·1.73m-2者AF患病率增加32%。

1.2 国内研究 Li等[8]对19 363例受试者进行研究发现，199例被诊断为AF，AF的年龄标准化患病率男性为0.78%，女性为0.76%。在年龄<60岁的受试者中，AF的患病率男性为0.41%，女性为0.43%；年龄≥60岁的男性和女性AF患病率均为1.83%。Xing等[9]研究我国东北地区人群显示AF总患病率为1.1%，随着年龄的增长急剧增加，且AF在男性中比女性更为普遍，城乡之间的差异并不显著。同时由于我国人口基数较为庞大，CKD也给社会带来沉重的经济负担。Zhang等[10]对我国人群进行研究显示，CKD的患病率为10.8%，表明我国有近1.2亿成人患有肾脏疾病，同时我国3期CKD患病率为1.6%，相比于欧美国家较低。针对AF合并CKD的患病率，目前国内报道尚不完善。

2 心房颤动与慢性肾脏病的相互关系

2.1 AF导致CKD AF影响CKD的机制主要有以下几个方面。AF促进全身炎性反应，与CKD患者ESRD的进展密切相关[11-12]。考虑到AF还可诱导心肌内的纤维化[13]，与此同时，可能通过全身性促纤维化倾向(尽管没有明确的证据证明这一机制)在肾脏内被激活，从而影响肾脏功能。心脏的不规则跳动会降低心脏射血分数，由于机体会优先将血液分配至主要器官，进而导致肾脏供血不足，影响肾小球滤过率。随着时间的推移AF会引起左心室收缩和舒张功能下降，可通过血流动力学改变、静脉充血和肾素—血管紧张素—醛固酮系统的激活来促进CKD进展[14-15]。AF也可能是血栓前病变，当发生AF时，血液容易在心房内瘀滞，形成易脱落的不稳定血栓栓子，随着体循环到达肾脏，导致肾微小梗死，从而导致肾功能不全[16]。

2.2 CKD导致AF

2.2.1 心脏结构：CKD可激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)，易引起机体慢性液体超负荷(前负荷)和动脉僵硬(后负荷)，进而导致左心室肥厚、左心房增大和心室舒张功能障碍[17]。同时CKD患者随着肾功能下降，促炎标志物如CRP、纤维蛋白原和IL-6浓度逐渐升高，慢性炎性状态促进白细胞活化和心房重构[18]。Amdur等[19]发现IL-6是既有AF(高6倍)和发生AF(高2倍)的强烈独立危险因素。Mehta等[20]队列研究表明，继发于CKD的血磷、成纤维细胞生长因子(FGF)23和维生素D水平异常可改变心脏结构。FGF23可能通过激活心肌成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4诱导病理性左心室肥厚。以上多种因素所致的心房结构重构通过形成折返性活动导致异质电传导，从而导致AF。

2.2.2 氧化应激：Shang等[17]提出肾损伤引起的氧化应激和内皮功能障碍可能与CKD患者新发AF风险增加有关。Chen等[21]的研究表明尿毒症毒素，特别是与蛋白结合的化合物，如吲哚硫酸盐，在产生氧化应激中起着重要作用。CKD可能通过吲哚硫酸盐作用增强肺静脉心律失常，从而诱发AF。

2.2.3 血管钙化：CKD与动脉硬化引起的血管僵硬增加有关，动脉硬化导致收缩时心室后负荷增加，导致左心房肥大和扩张[22],引起心脏结构改变，进而导致发生AF。

3 发生血栓栓塞或出血风险

AF通过多种病理生理途径导致血栓前状态或高凝状态，表现为血流异常、血管壁异常和血液成分异常[23]。CKD与左心房、左心耳内血流的额外变化、内皮损伤/功能障碍或血小板和凝血因子上调之间的关系进一步增强了血栓形成的倾向[24]。除此之外，CKD本身还与导致血栓栓塞风险增加的各种其他因素有关，如肾素—血管紧张素—醛固酮系统激活、慢性炎性反应、主动脉或血管钙化，以及钙磷矿物质代谢障碍，均与肾功能障碍有关[25]。虽然CKD显著增加了AF患者血栓栓塞症和缺血性卒中的风险，但矛盾的是，CKD也会增加出血事件的风险。出血事件风险增加的病理生理原因显然是多因素的。其直接原因可能是尿毒症相关的血小板功能障碍或血小板黏附和聚集功能受损；血小板膜糖蛋白Ⅱb或Ⅲa受体活化并随后与糖蛋白结合受损；vWF水平发生改变；一氧化氮代谢受损[26]。从外在角度看，出血倾向可能是由同时使用抗血小板药物或非甾体抗炎药所致。此外，ESRD患者受到频繁的侵入性诊断和侵入性策略影响，如中心静脉穿刺和血液透析(加上随后频繁的肝素暴露)，这也可能增加该类患者的出血风险。

4 目前治疗方法

2019年AHA/ACC/HRS指南关于AF患者的管理中对华法林、利伐沙班、达比加群酯、依多沙班、阿哌沙班等5种药物均有推荐。其中华法林作为使用已久的抗凝药仍保持一定地位，但由于华法林具有不稳定的国际标准化比率(INR)、伴有增强血管钙化的风险等不利因素，直接口服抗凝药(DOAC)受到了越来越多的关注，大量的荟萃分析也表明，针对不同程度的CKD患者，DOAC相比于华法林有更好的安全性[27-28]。与此同时，非抗凝治疗和中医药治疗也显示出一定的优越性。

4.1 DOAC

4.1.1 利伐沙班：在2项包括利伐沙班与华法林的Rocket-AF试验亚组分析研究中，中度CKD患者的Rocket-AF试验在缺血性或出血性卒中或全身性栓塞方面比较差异无统计学意义(HR=0.84，95%CI0.57～1.23，HR=0.82，95%CI0.25～2.69)，在大出血发生率、大出血与非大出血的比例和出血病死率比较差异亦无统计学意义。Chan等[29]发现服用利伐沙班的血液透析患者栓塞性卒中和动脉栓塞的发生率与华法林比较差异亦无统计学意义(RR=1.80，95%CI0.89～3.64)，大出血(RR=1.45，95%CI1.09～1.93)和轻微出血(RR=1.36，95%CI1.12～1.64)的风险更高。利伐沙班组因出血导致的病死率更高，每100人年死亡16.2人，而华法林组每100人年死亡10.2人，但这一差异是否具有统计学意义未见报道。

4.1.2 达比加群酯：Hijazi 等[30]对中度CKD患者进行RE-LY试验的一个亚组分析，每天2次服用达比加群酯110 mg与华法林相比，缺血性或出血性卒中或全身性栓塞的发生率差异无统计学意义(HR=0.78，95%CI0.51～1.21)。根据Cockcroft-Gault方程，颅内出血的风险降低(HR=0.40，95%CI=0.20～0.80)；然而，使用CKD-EPI方程(HR=0.45，95%CI0.19～1.04)没有发现差异。同时达比加群酯150 mg每日2次治疗组缺血性/出血性卒中或全身性栓塞的风险(1.21%/年)较华法林(2.17%/年)降低(HR=0.55，95%CI0.34～0.89)，颅内出血风险降低，使用Cockcroft-Gault和CKD-EPI方程的HR分别为0.31和0.38。Chan等[29]对血液透析患者研究显示，达比加群酯和华法林在栓塞性卒中和动脉栓塞方面比较差异无统计学意义(95%CI0.97～2.99)，血液透析患者发生大出血的风险较高(RR=1.76，95%CI1.44～2.15)，而轻微出血的危险性(RR=1.10，95%CI0.93～1.29)差异无统计学意义。

4.1.3 依多沙班：Bohula等[31]在Engage AF-TIMI48试验的亚组分析中提出，对于中度CKD患者，依多沙班相比华法林在缺血性/出血性卒中或全身性栓塞降低方面差异无统计学意义(HR=0.87，95%CI0.65～1.18)，大出血发生率较低(HR=0.76，95%CI0.58～0.98)。对于肾功能严重下降的患者，缺乏大型试验研究，目前指南并不推荐。

4.1.4 阿哌沙班：Hohnloser等[32]的一项比较中度CKD患者阿哌沙班和华法林的研究表明，阿哌沙班的大出血发生率(3.28%/年)低于华法林(6.78%/年)(HR=0.48，95%CI0.37～0.64)，使用CKD-EPI方程(HR=0.78，95%CI0.63～0.96)的全因死亡率显著降低，卒中或全身性栓塞显著减少(HR=0.61，95%CI0.39～0.94)。最近的一项试验比较了阿哌沙班(5 mg、2.5 mg，每天2次)和华法林在透析依赖的AF患者中的疗效。接受标准剂量阿哌沙班(5 mg)的患者发生卒中/栓塞的风险低于接受小剂量阿哌沙班(2.5 mg)和华法林的患者。标准剂量的阿哌沙班患者死亡风险比小剂量的阿哌沙班和华法林低，大出血的风险也比华法林低，而标准剂量的阿哌沙班与小剂量的阿哌沙班和华法林相比死亡风险更低[33]。在透析依赖的AF患者中使用华法林或阿哌沙班可能是合理的，但需进一步的研究。

4.2 非维生素K拮抗剂口服抗凝治疗下的出血管理 AF合并CKD患者的口服抗凝治疗中，出血事件不可忽视。以华法林为代表的维生素K拮抗剂是传统的抗凝药，发生出血事件时，在停止华法林摄入的同时，予维生素K甚至新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物治疗。但目前随着DOAC的使用逐渐频繁，伴随的出血事件成为必须解决的问题。针对部分轻微出血，可以等到抗凝血活性的DOAC效应减弱，通过机体自发清除药物，同时对出血部位进行止血[34]。如果出现危及生命的出血或紧急手术，建议使用伊达鲁珠单抗逆转达比加群[35]。在出现危及生命或不受控制的出血时，安卓酮阿尔法可用于逆转利伐沙班和阿哌沙班[36-37]。以上2种药物均已获得美国食品及药品管理局(FDA)的批准[38]。

4.3 非抗凝药物治疗 AF合并CKD患者的非抗凝药物治疗主要是左心耳封堵术和速率、节律控制。在Holmes等[39]的随机对照试验中，使用Watchman LAA关闭装置对AF患者行左心耳封堵术与长期华法林治疗患者对比显示，接受该装置的患者出血性卒中明显少于接受华法林的患者，但装置组的缺血性卒中有所增加[40]，但排除围手术期事件后，缺血性卒中的差异并不显著。在心脏速率控制方面，β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和强心苷是可用的治疗选择。Tieu等[41]研究发现，卡维地洛似乎是最佳选择，比索洛尔是替代方案。维拉帕米和地高辛可能需要调整剂量。在节律控制方面，胺碘酮似乎不会对生存率产生负面影响。然而药物控制并不能完全满足临床需求，此时也会考虑导管消融。导管消融在CKD患者中治疗心房颤动的作用目前也被关注。研究表明，导管消融在CKD人群中可能是有效的，但肾功能障碍似乎也与心房颤动消融后的复发有关。Takahashi等[42]发表的一项研究表明，在386例AF合并CKD患者的心房颤动消融后，72%的患者在随访1年中未发生心律失常。Chao等[43]在一项针对阵发性AF患者的研究中，平均随访25个月后，EGFR≥90 ml·min-1·1.72 m-2、Ⅱ期和Ⅲ期CKD患者的复发率分别为6.9%、14.5%和38.9%。除此之外，肾脏去神经治疗逐渐应用，最近发表的一项对高血压患者的荟萃分析得出结论，肾脏去神经(RDN)作为肺静脉隔离(PVI)的辅助治疗，对于阵发性和持续性AF来说，可使复发性AF的负担减少近40%[44]。Lubanda等[45]通过建立CKD实验模型，旨在评价RDN对CKD进展的影响，观察到醛固酮水平较低，这表明通过干扰RAAS，RDN可能具有温和的保护作用。如果上述结果能够在未来的大规模随机试验中得到证实，RDN通过降低AF负担和CKD进展，可能对合并CKD的AF患者具有很大的临床价值。

4.4 中医药治疗 目前对AF合并CKD患者的中医药治疗，主要是对2种疾病分别进行治疗。临床上中医药治疗AF以稳心颗粒、参松养心胶囊为主。杜怡雯等[46]提出稳心颗粒通过对心肌细胞膜钙、钾离子通道起作用，引起动作电位时程延长、兴奋性折返减少，进而使心室率降低，药物转复率增加，改善心脏结构功能和电生理紊乱。参松养心胶囊可以抑制心肌细胞的多种离子通道，卓朝贵等[47]将80例心房颤动消融术后患者作为研究对象，发现参松养心胶囊可降低心房颤动术后复发率和延长术后平均复发时间。曹文斋等[48]通过对220例心房颤动患者进行研究后提出，参松养心胶囊可显著改善心房颤动患者临床症状，同时降低患者血清炎性因子水平。对于CKD的治疗，最近研究表明[49]，中医药治疗可通过改善氧化应激状态、调节微炎性反应状态、减缓肾脏纤维化和抗足细胞损伤等方面延缓CKD的进展。上述研究目前均缺乏大型试验验证，若再行进一步研究并得到证实，中医药治疗或许会受到更多临床医师和患者的青睐。

5 总结与展望

AF合并CKD患者的患病率呈增高趋势，患者存在较高的卒中和出血风险。针对AF合并CKD患者的抗凝治疗主要总结如下：(1)在中度CKD患者中，与华法林比较，达比加群酯和阿哌沙班可降低卒中或全身性栓塞风险，而达比加群酯(110 mg，每日2次)、利伐沙班和依多沙班卒中结局比较差异无统计学意义；依多沙班和阿哌沙班显著降低了主要出血结局，而利伐沙班和达比加群酯没有差异。(2)在血液透析患者中，阿哌沙班(5 mg)发生卒中/栓塞的风险低于小剂量阿哌沙班(2.5 mg)和华法林的患者；利伐沙班和达比加群酯与华法林相比，大出血的风险增加，而阿哌沙班(5 mg)与华法林相比大出血风险降低。与此同时，非抗凝药物治疗和中医药治疗的应用也显示出一定的优势，但仍需要大型试验进一步证实，如果能够获得数据支持，在未来的临床治疗中，临床医生和患者也会有更多的选择，并有可能达到更好的治疗效果。