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分化型甲状腺癌上皮间质转化相关信号通路的研究进展

2021-11-30郭明月综述刘臻审校

疑难病杂志 2021年7期
关键词:磷酸化甲状腺癌分化

郭明月综述 刘臻审校

上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transformation,EMT)是一种驱动上皮细胞进入间质状态的细胞程序,可使肿瘤细胞获得运动性、侵袭性和扩散性[1]。EMT通过细胞表型转换、分化来改变细胞黏附功能,从而影响肿瘤的异质性、生长、侵袭和转移[2]。甲状腺癌是目前最常见的内分泌系统恶性肿瘤,其中乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)和滤泡状甲状腺癌(follicular thyroid cancer,FTC)是最为常见的病理类型,二者称为分化型甲状腺癌[3]。尽管大部分分化型甲状腺癌患者预后良好,但仍会有一部分患者发生转移、复发,预后差。已有研究显示,EMT在分化型甲状腺癌的侵袭和转移中起到重要作用,能够触发癌细胞从原发癌灶中解离,随后癌细胞迁移并扩散到远处[4]。因而,对于分化型甲状腺癌的EMT及其相关信号通路的研究就显得尤为重要,本文就分化型甲状腺癌中EMT相关信号通路的研究进展作一综述。

1 EMT 的病理学特点

EMT在恶性肿瘤发生、进展过程中被激活,使上皮细胞失去鹅卵石样外观的上皮表型,细胞排列的紧密连接、极性、细胞运动能力低等上皮细胞特点也逐渐消失,形状变为梭形或纺锤形,并且获得运动性、侵袭性和抗凋亡性等间质细胞的特性[3]。这些特性会使肿瘤细胞更易于在细胞外基质中浸润,与周围细胞分离,脱离原发肿瘤位置,穿过血管壁进入血液循环中,转移播散到远端器官。EMT是原发肿瘤中的局限性局灶性过程,可能在肿瘤细胞与微环境相互作用时发生。间质细胞可更好地适应细胞变形,对药物更具抵抗力[3]。同时,在这个过程中,有许多信号通路参与了EMT的发生发展[5]。

2 分化型甲状腺癌中EMT相关的信号通路

2.1 转化生长因子-β(TGF-β)/Smad信号通路 EMT能够使肿瘤细胞脱离原发癌症病灶并进入血液循环中,使上皮细胞失去其顶端—基底极性、转录因子被激活、上皮细胞表面蛋白[上皮钙黏连蛋白(E-cadherin)、神经钙黏连蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)等]上调、细胞骨架蛋白重组、细胞外基质酶增加、上皮细胞形状由立方形变为纤维细胞型,为肿瘤细胞的侵袭和转移提供条件[6]。甲状腺癌的转移过程涉及很多分子和通路,是一个十分复杂的过程[7]。如TGF-β等转录因子触发了EMT过程,并且导致了肿瘤细胞的迁移[8]。TGF-β是一种多功能的多肽类细胞因子,在目前大多数研究中被认为是EMT的主要开关[9]。在恶性肿瘤形成过程中,TGF-β可促进八聚体结合转录因子4(octamer binding transcription factor 4,OCT4)、N-cadherin、Vimentin、Slug及 Snail 等间质细胞特异性指标的表达上调,而E-cadherin、角蛋白(cytokeratin)等上皮细胞特异性指标表达下调[10]。

在许多肿瘤的EMT过程均有TGF-β参与其中,因为TGF-β可促进EMT的激活[11],所以,被认为是癌症发生转移的重要指标之一,它通过很多信号通路来诱导EMT的发生。

有证据表明,TGF-β通过EMT涉及很多病理生理学过程,在这个过程中与其受体即Smad蛋白结合,调控TGF-β的信号传递,使之从细胞表面受体传导进入细胞核内。TGF-β与TGF-βⅡ型受体结合后,再结合TGF-βⅠ型受体,TGF-βⅡ型受体使TGF-βⅠ型受体的甘氨酸、丝氨酸结构域磷酸化,磷酸化的TGF-βⅠ型受体使受体调控型Smad(receptor-regulated Smad,R-Smad)蛋白磷酸化后与Smad4形成复合物,再次转入细胞核内,在细胞核内调节EMT相关分子的表达,诱导EMT的发生,促进肿瘤细胞转移[12]。Smad家族蛋白与其他信号分子合作,如NF-κB、Wnt、整合素(integrin)、Notch,以及转录因子Snail、Slug、Twist等,在EMT的过程中发挥重要作用。这些因子都是上皮细胞中TGF-β诱导EMT的重要转录因子[13]。在PTC中,可以通过抑制TGF-β/Smad中的Smad3磷酸化,从而抑制PTC细胞的增殖[14]。沉默TPC-1细胞中的叉头框Q1基因(forkhead box Q1,FOXQ1)后可逆转细胞的EMT过程,并且FOXQ1基因可阻断TGF促进TPC-1细胞EMT的作用[15]。Eloy等[16]报道,在边界不清的局部侵袭性PTC中TGF-β的表达增加,而且与EMT和淋巴结转移相关。目前已经发现许多TGF-β的抑制剂,大多都是作为TGF-β受体Ⅰ激酶抑制剂发挥作用,但是这类激酶抑制剂往往缺乏特异性。所以有研究以TGF-β受体Ⅱ为靶点,干扰TGF-β从而抑制细胞迁移,如CJJ300[17]。

2.2 磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(PKB/Akt)信号通路 Akt是PI3K/Akt信号通路中的关键分子,该通路由RAS基因突变激活。很多研究表明,PI3K/Akt通路的许多成分在癌症患者中比其他任何通路更频繁地成为扩增、突变和移位的靶点,该通路的激活对于分化型甲状腺癌的转移也有着至关重要的作用。PI3K的激活会促进PTC的侵袭和转移[18]。Xu等[19]研究也表明,PI3K/Akt信号通路是PTC淋巴转移过程中非常重要的通路,PI3K抑制剂能够抑制PI3K和p-Akt蛋白的表达,抑制细胞增殖和转移。miR-218过表达可通过PI3K/Akt通路的失活来抑制PTC细胞的EMT[20]。PI3K抑制剂LY294002可通过上调E-cadherin的表达和下调N-cadherin的表达来逆转TPC-1细胞的EMT,从而抑制TPC-1细胞的增殖和侵袭[21]。

2.3 促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路 MAPK/ERK信号通路参与调节PTC细胞的增殖和EMT[22]。ERK是有丝分裂原激活的蛋白激酶家族成员,是肿瘤生物学信号转导的关键因子[23]。ERK激活会加速PTC细胞EMT的进程并且影响PTC细胞的增殖、黏附、集落形成、迁移和侵袭能力[24]。Zhang等[25]研究发现,MAPK/ERK通路的激活及蛋白的磷酸化水平增加会驱动PTC的转移。有研究报道,转录因子TBX1通过抑制ERK和Akt的磷酸化发挥其抑癌作用,在PTC中因其启动子甲基化而表达下调,从而激活MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路,促进EMT,并增强癌细胞的侵袭能力[26]。Chen等[27]研究显示,MAPK信号通路抑制剂PLX4032可明显降低PTC细胞中的E26转化特异性相关转录因子-3[E26 transformation(ETS)-specific related transcription factor-3,ELF3]的蛋白水平,从而抑制PTC细胞的生长、克隆、迁移和侵袭。

2.4 细胞核转录因子κB(NF-κB)信号通路 Lin等[28]研究报道,激活NF-κB信号通路促进了PTC细胞系B-CPAP细胞的迁移、侵袭和EMT过程。NF-κB蛋白是先天性和获得性免疫反应的关键调节因子,可以加速细胞增殖,抑制细胞凋亡,促进细胞迁移和侵袭,刺激肿瘤细胞的转移[29]。NF-κB的激活通过2条主要的信号通路发生:经典的和非经典的NF-κB信号通路。经典的NF-κB信号通路对不同免疫受体刺激做出反应,导致NF-κB快速而短暂地激活。TGF-β活化激酶1(TAK1)激活进而磷酸化I-κB家族,I-κB家族成员P105泛素化和蛋白酶体降解后,导致经典的NF-κB释放并进入核中。而非经典的NF-κB信号通路激活是由一个中心信号分子NF-κB诱导激酶(NF-κB-inducing kinase,NIK)诱导I-κB的家族分子P100磷酸化来实现的[30]。Gao等[31]的研究表明,FK506结合蛋白51(FKBP51)通过NF-κB依赖性EMT来促进PTC的侵袭和转移。NF-κB通路的抑制剂PDTC作用于K1细胞后,N-cadherin、β-连环蛋白(β-catenin)和基质金属蛋白酶9(MMP9)的表达均会降低,从而抑制K1细胞的侵袭迁移[32]。

2.5 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin信号通路是调控细胞增殖、分化和肿瘤发生的重要信号通路,存在于多种癌症类型中参与细胞的增殖、分化[33]。该通路是由一种分泌蛋白Wnt、跨膜受体Frizzled及复杂的细胞内多种蛋白机制将信号由细胞表面传至细胞核内,激活下游靶基因的转录[34]。有研究表明,Wnt/β-catenin信号通路可被DACT2、TRIM44等抑制从而抑制PTC的增殖、侵袭和EMT[35]。而另有研究表明,Wnt/β-catenin途径可通过CircNEK6、IQGAP1等因子激活而促进甲状腺癌细胞的增殖、转移和EMT[36]。小分子Wnt/β-catenin抑制剂CWP232291可诱导肿瘤细胞选择性凋亡并调节Wnt/β-catenin途径,抑制前列腺癌的进展[37]。

3 结 语

EMT的标志物Snail、E-cadherin等已经被证实在分化型甲状腺癌组织中的表达异常,其病理学改变对临床诊断具有指导性意义。由此也证实了EMT在分化型甲状腺癌的侵袭和转移中起到至关重要的作用。甲状腺癌细胞因EMT过程增加了细胞的迁移和运动能力,使原发肿瘤细胞脱离肿瘤原发灶,进入周围血管、淋巴系统,出现远端转移。所以,EMT是癌症转移程序启动的重要过程。由于EMT在分化型甲状腺癌转移中的作用,未来的研究将通过更多的实验分析和验证、检测相关信号通路及EMT相关分子的表达等来发现更多的EMT分子标志物。这些分子标志物的发现,将会对分化型甲状腺癌的诊断、治疗更有帮助。

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