幽门螺杆菌感染与原发性高血压及其靶器官损害相关性的研究进展

底佳倩 杨凯悦 郭艺芳

1华北理工大学研究生学院 河北唐山 063210；2河北省人民医院老年心内科

世界卫生组织将幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, HP)定义为Ⅰ类致癌因子，全世界约50%人口感染HP，在发展中国家其感染率甚至高达80%，成为人类疾病中最广泛的感染菌[1]。HP不仅与消化系统疾病密切相关，还与结缔组织疾病、心脑血管疾病和代谢综合征等疾病的发生有关。关于HP感染与原发性高血压(Essential Hypertension, EH)关系的研究正受到越来越多的关注。有研究发现HP感染与EH的发病率呈正相关，且与患者靶器官功能损害有关[2-3]，但也有学者认为二者之间并不相关[4]。本文参阅国内外关于HP感染与EH、靶器官损害的相关性及其潜在致病机制的文献并综述如下，以便为EH的预防和诊治提供参考依据。

1 HP感染与EH及其靶器官损害的相关性

探讨HP感染与EH及其靶器官损害的相关性对明确EH的病因、发病机制和进行早期干预治疗具有重要意义。有研究表明HP感染与EH患病率无相关性[4-5]。相反，Wan等[6]对5246例成年人进行的横断面研究，在调整混杂因素后发现HP感染与EH患病率呈正相关；另一项针对伊朗人群进行的大规模社区研究也表明，HP感染与EH显著相关，且独立于心血管危险因素和慢性炎症[7]；且有研究表明HP与EH并发症有关，如蒋毅等[8]的研究明确指出HP感染与EH患者的颈动脉粥样硬化和新发心脑血管事件之间关联密切。这些研究提示HP感染不仅与EH患病率有关，而且与EH相关靶器官损害(包括肾损伤和视网膜病变)的发生具有潜在关联；一项涉及17100例受试者的研究发现HP感染与EH患病率呈正相关，且不受其他传统危险因素的影响[2]。之所以出现相反结论，可能与样本量大小、民族差异、研究对象的社会经济地位和HP测量方法不同等因素有关。

就目前的研究结果来看，有更多理由认为HP感染和EH的发病率显著相关，甚至可推测其是EH发病的危险因素之一，并在EH的发病机制及其靶器官损害中起到一定作用。

2 HP感染对EH及其靶器官损害的病理生理机制

关于HP感染对EH的复杂致病机制，国内外研究结果尚不一致。目前多认为HP可能通过炎症反应、免疫反应和氧化应激等多种机制直接参与心血管疾病的发生发展，也可能在脂质代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症和动脉粥样硬化等心血管病危险因素的形成中发挥作用[9]。另外，胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)、高盐摄入和遗传因素也是HP感染后导致患者血压升高的机制。这些发病机制互相影响，最终在多重因素的共同作用下，使HP感染者血压升高甚至导致相关靶器官损害的发生。

2.1炎症反应和免疫反应 有研究表明炎症在EH的发病机制中起重要作用[10]，病原体感染是EH发生的炎性刺激因子之一，而HP是胃黏膜上皮细胞的常见定植菌，多引起慢性细菌感染。有关的致病机制是：HP可释放多种致病因子造成器官损害，如HP的细胞毒素相关蛋白A可直接与血管壁表面抗原发生反应，刺激淋巴细胞增生，使机体释放炎症因子：包括白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)[11]。IL-1主要包括具有促炎作用的IL-1α和IL-1β，IL-1α常位于细胞表面，作用较局限；而IL-1β作用广泛，可与血浆蛋白结合，与动脉粥样硬化斑块形成、破裂密切相关[12]。且随着IL-1及TNF-α的释放增多，IL-6的产生也会增多。IL-6在炎症连锁反应中处于中间环节，促进C反应蛋白和纤维蛋白原生成，从而引起血管平滑肌细胞异常增生及动脉壁局部炎症反应，导致血管收缩和内皮细胞功能障碍，表现为内皮源性舒张因子(NO、内皮源性超极化因子)释放受损，内皮源性收缩因子、促炎因子、血栓形成因子和生长因子释放增多。NO途径被认为是预防EH的最重要的调节机制之一，NO缺乏被认为与罹患EH有关；另外，增多的生长因子在动脉粥样硬化形成和靶器官损伤中起破坏作用。

大量炎症介质、细胞因子和急性炎症反应物的合成和释放，使氧自由基生成增加，引起全身慢性炎症反应，触发自身免疫应答，造成机体多系统损害。同时氧化应激反应及各种细胞因子也破坏了动脉弹性功能和结构，最终导致动脉粥样硬化和EH的发生。因此，HP感染释放的致病因子引起血管收缩、内皮细胞功能障碍和NO缺乏等因素是导致EH发生的关键。

2.2高同型半胱氨酸血症和脂质代谢紊乱 因HP感染后引起消化道吸收障碍，使体内维生素B6、B12和四氢叶酸等缺乏，导致高同型半胱氨酸血症，通过直接或间接途径诱发血管内皮损伤，使血管平滑肌细胞增殖，促进低密度脂蛋白氧化进程，使血小板粘附聚集，加速动脉粥样硬化的形成[13-14]。而且，同型半胱氨酸会增加脂蛋白与纤维蛋白原的结合，导致动脉硬化和EH的发生[15]。另外，在一项大型横断面研究中发现，与未感染HP者相比，HP感染者的血清总胆固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、空腹血糖、同型半胱氨酸、白细胞和中性粒细胞水平较高，而左心室射血分数及高密度脂蛋白胆固醇水平较低[2]。同样，Zendehdel等的研究也显示，HP阳性患者具有高水平的低密度脂蛋白胆固醇[16]。上述研究共同表明HP感染后会引起血脂、血糖、肝肾功能和炎症介质的异常。而由HP感染引起的高同型半胱氨酸血症、脂质代谢紊乱、血糖升高等是EH及心血管疾病的危险因素，也是EH患者发生靶器官功能损伤的相关因素。因此HP感染间接引起了机体的血压升高和高血压靶器官损害的发生。

2.3IR IR是指必须释放高于正常的血胰岛素水平以维持正常的糖耐量，表示机体对胰岛素不敏感。HP感染引起的炎性细胞因子也与IR和糖尿病的发病机制有关[17]。近年来关于IR是导致2型糖尿病和EH共同病理生理基础的观点得到普遍认可，但IR如何导致血压升高尚不明确。有学者认为是IR造成的继发性高胰岛素血症间接引起的。胰岛素主要通过两条信号通路发挥作用——磷脂酰肌醇-3-激酶依赖途径和丝裂原活化蛋白激酶依赖途径。磷脂酰肌醇-3-激酶激活内皮型NO合酶，从而产生NO，发挥有益作用；丝裂原活化蛋白激酶促进血管收缩素-1分泌和细胞粘附分子-1表达，同时对磷脂酰肌醇-3-激酶起抑制作用，产生危害作用。高胰岛素血症时NO产生减少，血管收缩素-1等分泌增加，最终导致内皮细胞功能障碍。另外，胰岛素对肾素、血管紧张素具有极为明显的激活作用，所以高胰岛素血症使交感神经系统活性亢进，肾脏水钠重吸收增强，动脉弹性减退，从而使血压升高。总结机制如下：①肾小管对水钠重吸收增强，导致钠水潴留，血容量增加；②内皮细胞功能障碍：内皮细胞分泌的内皮素与NO失衡，因NO产生减少而加重EH的进展；③交感神经活性增高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋性提高，两者都是导致EH发生的神经机制；④Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性降低，使细胞对生长因子更敏感，促进平滑肌细胞生长及内移，血管壁增厚等，最终形成动脉粥样硬化，并产生靶器官损害。

2.4高盐摄入量和遗传因素 高盐摄入可能是HP感染与EH相关的另一个致病因素。世界卫生组织定义钠摄入>2g/d为过量[18]。血压水平和EH患病率与钠盐摄入量呈正相关，尤其在盐敏感人群中，摄盐过多更能引起血压显著升高。诸多研究表明盐摄入过量可导致血压升高，并与EH及其心血管并发症有关[19]。高盐摄入主要通过容量依赖机制增加血压：①体液容量和前负荷增加导致EH；②肾脏钠水潴留也会增加心输出量。而随着心输出量增加，心脏容量负荷过重，易发生EH心衰。同时非容量依赖机制通过提高交感神经活性和肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋性使血压升高。已有研究表明高钠与HP感染呈正相关，如在一项对3014例中国成年人关于饮食模式与HP感染相关性的横断面研究中发现，高盐饮食与HP感染风险增加有关[20]。因为高盐饮食可能会刺激胃黏膜使其易被HP感染，从而增加HP的定植[21]。而且已知高盐膳食是EH患者发病的主要危险因素之一，因此我们有理由认为HP感染与EH之间的关联可能是由钠盐介导的。

另外，遗传因素也会导致EH的发生发展[22]。但目前有关EH基因学的研究尚无准确结论，遗传因素具体通过何种途径升高血压仍不明确，所以尚不能阐明HP感染和遗传学在EH发病方面的相互作用。

3 EH患者感染HP的治疗

已有研究表明根除HP可以降低患者的低密度脂蛋白水平，改善脂质代谢紊乱[23]。除此之外，有研究者认为，杀灭HP可增加高密度脂蛋白胆固醇含量，并减少炎性因子产生，降低血管壁损害，进而降低动脉粥样硬化进程，甚至可能达到预防EH患者及其靶器官损害的作用[24]。HP是导致消化性溃疡和胃癌的主要原因，有数据显示约20%的HP感染患者将会发生胃、十二指肠溃疡或胃肿瘤，10%的患者会由慢性活动性胃炎发展为重度萎缩性胃炎[25]，因此多数研究者认为感染HP的EH患者，应积极进行抗生素治疗。

关于EH患者感染HP后是否使用克拉霉素以根治HP仍有争议。因为克拉霉素是临床上根治HP常用药物，但有报道称该药可增加致死性心律失常风险[26]。而且重复使用大环内酯类抗生素可能与各种癌症风险增加存在关联[27]。另有研究指出，也可能是抗生素导致肠道微环境失调，使肠内微生物群在调节癌变和癌症治疗(包括化疗、放疗和免疫治疗)等方面的有益作用遭到破坏[28]。Kim等就此问题进行了研究，他们将总死亡率作为主要结果，并使患者接受了含有克拉霉素的三联疗法，结果发现治疗HP后不仅没有增加心血管疾病和癌症的死亡率，还显著降低了患者脑血管病死亡率和总死亡率；值得注意的是，该研究同时也发现根除HP后患者发生心血管疾病和癌症风险显著增加[29]。故Kim等的研究结论与上述结论一致，均认为使用克拉霉素会增加患者心血管疾病和总体癌症的发生率；但使用克拉霉素根治HP会增加患者死亡率的研究结论并无确切证据。因此在临床工作中对HP感染合并心血管疾病的患者应谨慎使用克拉霉素。

4 小结与展望

EH是一种严重影响人类健康和生活质量的疾病，也是心脑血管病的主要危险因素，长期血压控制欠佳易并发心、脑、肾等靶器官损害。既往研究提示，HP感染和EH发生有潜在联系，本文对HP感染和EH及其靶器官损伤的病理生理机制、EH患者感染HP的治疗做了简要综述，认为应该根治病原体以减轻疾病发生发展的复杂因素。但是，临床对于HP感染后的抗生素治疗仍是一个难题。随着时间的推移，HP的耐药性逐年增强，特别是对克拉霉素的耐药性，所以HP感染的根治率呈现逐渐下降的趋势，因此对HP耐药性及治疗药物的选择还需要更加深入研究及大规模临床研究论证，以制定更加安全有效的EH合并HP感染诊疗方案。